Sindrome di Klinefelter: cause, sintomi e trattamento

Generalità

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La sindrome di Klinefelter è una malattia genetica che colpisce solo i maschi.
A caratterizzare questa condizione è la presenza di un cromosoma sessuale X extra: ne risulta che gli uomini affetti presentano un corredo cromosomico sessuale XXY, anziché il normale XY.

La presenza di un cromosoma X extra ha un importante effetto: compromette lo sviluppo dei testicoli, i quali restano piccoli e producono poco testosterone.

La scarsa produzione di testosterone è responsabile della complessa sintomatologia che contraddistingue la malattia: pubertà incompleta, ginecomastia, riduzione della massa muscolare, micropene sono solo alcune delle possibili conseguenze.

Un esame obiettivo accurato può fornire importanti informazioni ai fini diagnostici; tuttavia, per la conferma della patologia, serve un test genetico che valuti il corredo cromosomico.

Purtroppo, non esiste una cura specifica; una terapia ormonale tempestiva, però, può aiutare enormemente il paziente a controllare i sintomi principali della sindrome.

Cos'è

In cosa consiste la Sindrome di Klinefelter?

La sindrome di Klinefelter è una malattia genetica che può colpire solo i maschi, caratterizzata dalla presenza di un cromosoma sessuale X extra.

Ciò significa che le cellule dei pazienti affetti da questa patologia possiedono un corredo cromosomico 47,XXY.

La sindrome di Klinefelter è una malattia cromosomica, esattamente come la sindrome di Turner, la trisomia 21 (o sindrome di Down) ecc.

Epidemiologia: quanto è comune la Sindrome di Klinefelter?

Diversamente da quanto si credeva un tempo, la sindrome di Klinefelter non è una malattia rara: ne è affetto, infatti, 1 uomo ogni 660.

Alla luce di questa nuova consapevolezza, il Governo italiano, nel 2017, ha emesso un decreto ministeriale in cui affermava di includere la sindrome tra le patologie croniche invalidanti, per le quali è possibile richiedere l'esenzione, e non più tra le malattie rare.

Figurano ancora tra le condizioni rare le varianti con corredo cromosomico che comprende più di un cromosoma X extra, ossia: 48,XXXY, 49,XXXXY ecc.

Cause

La causa della sindrome di Klinefelter è la presenza di un cromosoma sessuale X extra (cromosoma X extrannumerario).

Ma perché è così importante un crosomoma X in più?

Per capirlo, occorre ripassare alcune nozioni fondamentali di genetica.

Per capire: i Cromosomi Umani

I cromosomi umani sono le unità strutturali in cui è organizzato il DNA dell'essere umano e il complesso di geni che lo costituiscono.

In un essere umano sano, i cromosomi sono in tutto 23 paia; una copia di ciascun paio è di origine materna (cioè deriva dalla madre), mentre l'altra copia è di origine paterna (ossia deriva dal padre).

Delle 23 paia di cromosomi che costituiscono il patrimonio genetico umano, un paio – per l'esattezza il 23esimo – è determinante per il sesso dell'individuo (cromosomi sessuali), mentre le restanti 22 paia incidono per tutte le altre caratteristiche e funzioni del corpo umano (cromosomi autosomici).

Per comprendere la sindrome di Klinefelter, occorre concentrare le attenzioni sui cromosomi sessuali.

La coppia di cromosomi sessuali presenti nella donna è differente dalla coppia presente nell'uomo: la donna possiede due cromosomi chiamati X, mentre l'uomo è in possesso di un cromosoma X e di un cromosoma definito come Y.

Il corretto numero di cromosomi sessuali è fondamentale per il benessere, la salute e il corretto sviluppo dell'essere umano; la presenza o l'assenza di un cromosoma sessuale, sia X o Y, infatti, è sempre causa di profonde conseguenze.

Allo stesso modo, per la salute e il corretto sviluppo dell'individuo, è indispensabile che i cromosomi sessuali presentino una struttura appropriata; la mancanza di porzioni cromosomiche, anche minime, infatti, comporta importanti disfunzioni biologiche. 

Patogenesi: da dove origina il cromosoma X extra?

La presenza anomala di un cromosoma X extra può dipendere da:

• Un errore durante il processo di formazione di una delle cellule sessuali (gameti) da cui si è sviluppata la persona malata. La fase in cui origina l'anomalia è la meiosi e l'errore consiste in un fenomeno di non-disgiunzione meiotica tale per cui risulta alterato il numero di cromosomi sessuali X.
  La meiosi porta alla generazione di una cellula sessuale con metà corredo cromosomico; a completare quest'ultimo è l'unione alla cellula sessuale del partner durante il concepimento.
  L'errore di non-disgiunzione in fase di meiosi ha un'importante conseguenza: poiché avviene prima del concepimento, il nuovo individuo presenterà l'alterazione cromosomica in ogni cellula che lo compone.

oppure può derivare da:

• Un errore durante il processo di divisione cellulare dell'uovo fecondato. In questo caso, il concepimento è già avvenuto: l'anomalia, infatti, origina durante la mitosi embrionale, processo che consiste nella divisione di cellule a corredo cromosomico completo.
  L'errore è un fenomeno di non-disgiunzione mitotica che genera una cellula matura con un numero alterato di cromosomi (nella situazione precedente, l'alterazione riguardava cellule con un corredo cromosomico a metà).
  In tali circostanze, l'anomalia cromosomica è limitata alla linea cellulare che discende dalla cellula vittima della non-disgiunzione mitotica; ciò comporta che l'organismo che nascerà possiederà non solo cellule con un profilo cromosomico alterato, ma anche cellule con un profilo cromosomico normale.

In entrambe le circostanze sopra descritte, la sindrome di Klinefelter non ha una natura ereditaria: sia nelle cellule sessuali, che nelle cellule dell'uovo fecondato, l'alterazione numerica dei cromosomi sessuali è frutto di un fenomeno casuale e privo di ragioni specifiche.

Sindrome di Klinefelter e Mosaicismo

La maggior parte dei pazienti affetti da sindrome di Klinefelter possiede un genoma completamente 47,XXY.
Una piccola porzione (il 10%), invece, ha un genoma misto: 47,XXY (alterato) e 46,XY (normale).

Questa seconda condizione è un esempio di mosaicismo genetico.

Il fenomeno del mosaicismo genetico dipende da quando avviene la non-disgiunzione.

Come discusso in precedenza, se la non-disgiunzione si verifica durante la meiosi, il genoma è totalmente 47,XXY; la cellula uovo o lo spermatozoo, infatti, presenta fin da subito un numero di cromosomi alterato.

Il genoma è misto, invece, quando la non-disgiunzione si verifica durante la mitosi dell'uovo fecondato.
In questo caso, spermatozoo e cellula uovo, al momento della fecondazione, possiedono un numero di cromosomi normale.
L'errore avviene durante la divisione delle cellule dell'embrione.
Risultato: alla fine dello sviluppo embrionale, alcune cellule presenteranno 46 cromosomi, altre 47.

I soggetti con un genoma XY/XXY presentano, di solito, sintomi attenuati, rispetto a quelli con genoma totalmente 47,XXY.

Sintomi e Complicanze

Come si manifesta la Sindrome di Klinefelter?

In genere, i primi sintomi della sindrome di Klinefelter compaiono con l'inizio della pubertà.

L'alterazione cromosomica comporta una riduzione dei livelli ematici di testosterone; scarsi livelli di testosterone nel sangue si traducono in una condizione di pubertà incompleta, tale per cui:

• I testicoli non si sviluppano e rimangono di piccole dimensioni (ipogonadismo maschile);
• Il processo di spermatogenesi (produzione di spermatozoi maturi) non avviene in modo efficace;
• L'asta del pene non si allunga come dovrebbe (micropene).

In età prepuberale (ossia prima della pubertà), solo alcuni pazienti evidenziano problematiche connesse all'alterazione cromosomica presente; uno di questi segnali potrebbe essere il criptorchidismo, condizione che però non è sempre indice di patologie particolari.

In questa fase della vita, inoltre, ad alimentare la confusione è il fatto che i testicoli possiedono dimensioni normali; è solo con l'arrivo della pubertà che emerge l'ipogonadismo.

Altri sintomi e segni connessi al poco Testosterone

Altri possibili effetti dei bassi livelli ematici di testosterone sono:

• Ginecomastia;
• Riduzione della massa muscolare;
• Riduzione della densità ossea;
• Quantità ridotta di peli e capelli;
• Fisionomia tipicamente femminile con i fianchi larghi e le spalle strette.

Inoltre, sempre per lo stesso motivo, ci sono pazienti che potrebbero soffrire di ipospadia (apertura uretrale posizionato nella parte inferiore del pene).

Infine, sono da segnalare le problematiche correlate alla fertilità: poco testosterone, ipogonadismo, spermatogenesi alterata, micropene sono tutte condizioni che favoriscono la sterilità del paziente.

Altri Sintomi della Sindrome di Klinefelter

Fin da primi anni di vita, i soggetti affetti da sindrome di Klinefelter tendono a presentare un certo grado di disprassia, che palesano con problemi di coordinazione, ritardo nello sviluppo di abilità motorie semplici e, talvolta, problematiche di linguaggio.
Non si tratta di disturbi particolarmente gravi; tuttavia, vanno corretti tempestivamente per evitare che, in futuro, diano complicanze: senza un intervento adeguato, infatti, le problematiche di linguaggio possono influenzare la capacità di comunicazione e di lettura, risultando di ostacolo all'apprendimento scolastico; possono altresì minare l'autostima (tutto nasce dal confronto con i coetanei), provocando disturbi del comportamento (es: impulsività).

Sotto il profilo dell'aspetto fisico, è da segnalare che i bambini con sindrome di Klinefelter tendono a essere più alti dei loro coetanei, per via di un allungamento anomalo degli arti inferiori.
Il volto non presenta alterazioni degne di nota.

Il quoziente intellettivo totale è nella norma: studi statistici recenti hanno smentito vecchie credenze evidenziando che, tra i portatori di sindrome di Klinefelter, il ritardo mentale presenta un'incidenza pari a quella della popolazione generale.
Ciò è vero nonostante il quoziente intellettivo verbale risulti generalmente essere più basso della norma.

Sindrome di Klinefelter e condizioni associate

In età adulta, quasi la metà dei pazienti va incontro a sindrome metabolica, una condizione clinica seria caratterizzata dalla contemporanea presenza di diabete di tipo 2, ipertensione, ipercolesterolemia e trigliceridi alti, che alza ovviamente il rischio cardiovascolare.

È da segnalare, poi, una predisposizione per l'osteoporosi, il cancro al seno (specie nei pazienti con ginecomastia) e malattie autoimmuni quali lupus eritematoso sistemico,artrite reumatoide, tiroidite di Hashimoto e sindrome di Sjogren.

Ancora, studi recenti hanno evidenziato che circa un 10% dei portatori di sindrome di Klinefelter presenta tratti caratteristici dello spettro autistico.

Infine, si segnala una certa tendenza verso problematiche quali ansia e depressione.

Diagnosi

Sindrome di Klinefelter: come riconoscerla

Per una diagnosi certa e precisa di sindrome di Klinefelter, occorre un test genetico mirato ad analizzare il profilo cromosomico del presunto paziente; tale test è anche noto come cariotipo.

L'esame obiettivo, la storia familiare e le analisi ormonali sul sangue e sulle urine sono tutte indagini utili e doverose, ma non sufficienti a delineare una diagnosi definitiva; sicuramente, sono fondamentali nel formulare un'ipotesi diagnostica.

Sindrome di Klinefelter e Test Genetico (o Cariotipo)

Per la valutazione dell'assetto cromosomico, l'oggetto dell'analisi genetica è solitamente un campione di sangue del presunto paziente, opportunamente prelevato.

Il test genetico permette di stabilire la presenza di uno o più cromosomi sessuali X extra.

I tempi di attesa per i risultati di un simile test si aggirano, di norma, attorno ai 15-20 giorni.

Sindrome di Klinefelter e Diagnosi Prenatale

La sindrome di Klinefelter è diagnosticabile anche in età prenatale (cioè prima della nascita).
Per la sua individuazione, possono trovare impiego l'amniocentesi o la villocentesi e le analisi di laboratorio che seguono tali test diagnostici; da qualche anno, inoltre, è in uso anche il test del DNA fetale.

Si ricorda che il ricorso ad amniocentesi o villocentesi avviene solo se c'è il sospetto che il nascituro sia portatore di un'anomalia genetica come la sindrome di Klinefelter; questo perché sono due esami associati a un rischio non trascurabile di aborto.

Terapia

Esiste una cura per la Sindrome di Klinefelter?

Purtroppo, non esiste una cura in grado di guarire dalla sindrome di Klinefelter; sono però a disposizione dei pazienti diversi trattamenti capaci di alleviarne i sintomi e ridurre le comorbilità.

Il preciso piano terapeutico di controllo dei sintomi e delle eventuali complicanze varia da paziente a paziente, in base a fattori come: severità della malattia, presenza o meno di certi disturbi, stato di salute ed età dell'individuo.

La gestione di una condizione come la sindrome di Klinefelter richiede il coinvolgimento di svariate figure professionali del settore medico-sanitario, tra cui endocrinologo, medico genetista, pediatra, fisioterapista, logopedista, esperto in materia di psicoterapia e specialista in medicina della riproduzione.

Obiettivi della Terapia nella Sindrome di Klinefelter

Sinteticamente, ecco gli obiettivi principali della terapia per la sindrome di Klinefelter:

• Correggere la carenza di testosterone. È l'intervento fondamentale contro condizioni come l'ipogonadismo e il micropene;
• Correggere criptorchidismo e/o ginecomastia (se presenti);
• Controllare la disprassia, ricorrendo alla fisioterapia e alla logopedia;
• Controllare le eventuali problematiche connesse alla sfera psicologica;
• Promuovere la fertilità.

Sindrome di Klinefelter e Terapia Ormonale

Per la carenza di testosterone è indispensabile attuare una terapia ormonale sostitutiva; in altre parole, bisogna somministrare il testosterone che manca.

Questo trattamento è, senza dubbio, il più importante, perché permette di ripristinare i livelli di testosterone nel sangue e tutti i meccanismi fisiologici connessi a tale ormone (sviluppo dei testicoli, allungamento dell'asta del pene, crescita dei peli, incremento della massa muscolare, miglioramento della densità ossea ecc.).

La terapia ormonale deve iniziare al momento della pubertà; eventuali ritardi potrebbero condizionarne l'efficacia.

La durata del trattamento è a vita.

Sindrome di Klinefelter e cura del Criptorchidismo

Nei bambini con criptorchidismo è indicato l'intervento di orchidopessi entro l'anno di vita.

Sindrome di Klinefelter e correzione della Ginecomastia

Nei soggetti con ginecomastia di livello medio-grave, è raccomandato l'intervento di rimozione del tessuto mammario.

Le finalità non sono solo estetiche, ma anche preventive nei confronti del tumore al seno (patologia il cui rischio, nell'uomo, aumenta in caso di ginecomastia).

Sindrome di Klinefelter e controllo della disprassia

Il supporto di un fisioterapista con esperienza in disturbi pediatrici della coordinazione può aiutare notevolmente il piccolo paziente a migliorare il profilo coordinativo motorio, il tono muscolare e il movimento grossolano.

Fondamentale è anche l'intervento tempestivo del logopedista: se attuato nei primi anni di vita, infatti, il trattamento logopedico permette al paziente di presentarsi all'inizio delle scuole elementari con lo stesso sviluppo del linguaggio dei coetanei, evitando così di incorrere in difficoltà di apprendimento, comunicative e inserimento nel contesto sociale.

Sindrome di Klinefelter e Psicoterapia

Soprattutto nei pazienti dove il trattamento è tardivo, la sindrome di Klinefelter può sfociare anche in disturbi della sfera psicologica, quali ansia, depressione, scarsa autostima ecc.

Un esperto in materia di psicoterapia può aiutare l'individuo a controllare la sintomatologia connessa a queste condizioni, per un miglioramento della qualità della vita.

Sindrome di Klinefelter e Rimedi all’Infertilità

Il paziente con sindrome di Klinefelter desideroso di avere figli deve rivolgersi a un medico genetista e a uno specialista dell'infertilità maschile.

Il primo è chiamato a valutare se esiste la possibilità di una trasmissione ereditaria della malattia.

Il secondo, invece, ha il compito di indagare la capacità di spermatogenesi del malato, allo scopo di capire se sussiste una possibilità concreta di concepimento.

Se anche una quota minima di spermatozoi è matura e capace a fecondare un uovo (o ovocita), si può procedere con:

• Fecondazione in vitro(IVF);
• Iniezione intracitoplasmatica dello sperma (ICSI)nell'ovocita.

Chi ha la Sindrome di Klinefelter può avere figli?

Alla luce di quanto detto poche righe sopra, la risposta a questa domanda è: "sì, sebbene non sia facile e servano determinate condizioni, può avere figli".

Prognosi

Si può guarire dalla Sindrome di Klinefelter?

Purtroppo, non si può guarire dalla sindrome di Klinefelter; il motivo è semplice: non esiste una cura in grado di normalizzare il corredo cromosomico.

Tuttavia, va detto anche che la qualità e l'aspettativa di vita dei pazienti affetti da questa malattia sono buone, rispetto a soggetti con altre sindromi cromosomiche.

Inoltre, una diagnosi precoce consente di controllare in modo efficace la sintomatologia e soprattutto le possibili complicanze e le comorbilità.