Sindrome di Klinefelter
La sindrome di Klinefelter è una malattia genetica che colpisce solo i maschi. Ciò che caratterizza questa malattia è la presenza di un cromosoma X extra. Tale cromosoma non consente, durante la pubertà, il normale sviluppo dei caratteri sessuali prettamente maschili.
Figura: mostra un riassunto delle principali manifestazioni cliniche della sindrome di Klinefelter. Dall'ipogonadismo alle caratteristiche fisiche tipicamente femminili (fianchi larghi, ginecomastia e spalle strette), dal ritardo mentale al diabete mellito.
I cromosomi umani
Ogni cellula di un essere umano sano contiene 23 paia di cromosomi. Un paio di questi cromosomi è di tipo sessuale, cioè determina il sesso dell'individuo; le restanti 22 paia, invece, sono composte da cromosomi autosomici. In tutto, quindi, il genoma umano presenta 46 cromosomi.
LE ALTERAZIONI DEI GENI
Ciascun paio di cromosomi contiene determinati geni.
Quando avviene una mutazione in un cromosoma, un gene può risultare difettoso. Tale gene difettoso, di conseguenza, esprime una proteina difettosa.
Quando, al contrario, a variare è il numero di cromosomi, si parla di aneuploidia. In questo caso, anziché due, i cromosomi possono essere tre (trisomie) o uno soltanto (monosomia).
I CROMOSOMI SESSUALI
I cromosomi sessuali sono fondamentali nello stabilire il sesso, maschile o femminile, di una persona. La donna possiede, nelle cellule del suo corpo, due copie del cosiddetto cromosoma X; l'uomo, al contrario, presenta un cromosoma X e un cromosoma Y. Come per i cromosomi autosomici, anche quelli sessuali sono ereditati dai genitori: una copia è donata dal padre, un'altra dalla madre.
Esistono diverse patologie genetiche dovute ai cromosomi sessuali. Esse presentano o alterazioni nella struttura cromosomica, o modificazioni del numero dei cromosomi. Tra queste ultime, oltre a quella di Klinefelter, ricordiamo la sindrome di turner, la sindrome della trisomia X e la sindrome del doppio Y.
Cos'è la sindrome di Klinefelter
La sindrome di Klinefelter è una malattia genetica del sesso maschile, caratterizzata dalla presenza di un terzo cromosoma sessuale (trisomia). Tale cromosoma è del tipo X. Le cellule dei pazienti con sindrome di Klinefelter possiedono pertanto un corredo cromosomico 47,XXY.
Uomini con un cromosoma X extra presentano:
- Anomalie a livello dei testicoli (le gonadi maschili), chiamate anche disgenesie testicolari.
- Caratteri sessuali secondari poco sviluppati.
- Caratteri somatici femminili.
EPIDEMIOLOGIA
La sindrome di Klinefelter affligge un maschio ogni 500 nuovi nati. Il dato è, però, incerto. Infatti, altre stime parlano di un caso ogni 1.000 nuovi nati. Questa incertezza è dovuta al fatto che alcune forme lievi della malattia passano inosservate, in quanto determinano segni e sintomi quasi impercettibili.
Inoltre, ogni 100 maschi non fertili, 3 hanno la sindrome di Klinefelter.
Cause
La presenza anomala di un cromosoma sessuale extra di tipo X, determina, nei maschi, la sindrome di Klinefelter. Va precisato che si tratta di un'anomalia genetica non ereditaria. I genitori, pertanto, sono sani.
Come mai, quindi, alcuni figli maschi nascono con un cromosoma X in più?
PATOGENESI
La risposta, da un punto di vista genetico-biologico, è assai complessa. Sembra che l'errore genetico abbia inizio durante la meiosi o durante la mitosi dell'uovo fecondato, cioè l'embrione.
La meiosi è il processo per cui alcune cellule del corpo con 46 cromosomi si dividono in 4 cellule sessuali con 23 cromosomi ciascuna. Tali cellule sono lo spermatozoo, per l'uomo, e la cellula uovo (ovocita), per la donna. L'unione di una cellula uovo con uno spermatozoo dà origine all'uovo fecondato, con 46 cromosomi (23+23).
Figura: mostra il processo di non-disgiunzione, durante la meiosi. Una delle quattro cellule nascenti porta con sé entrambi i cromosomi. Se questa cellula è quella che feconderà l’uovo (o è l’uovo stesso), allora si avrà un’anomalia genetica.
La mitosi è la divisione di una cellula madre in due cellule figlie identiche, con un corredo cromosomico completo.
L'errore genetico consiste nella non-separazione (o non-disgiunzione) di uno dei cromatidi, cioè i cromosomi nella forma duplicata. Pertanto, quando le cellule si divideranno:
- Nella meiosi, una cellula sessuale avrà un numero di cromosomi pari a 24 cromosomi.
- Nella mitosi, una cellula figlia avrà un numero di cromosomi pari a 47 cromosomi.
Nel caso della sindrome di Klinefelter, questo cromosoma aggiuntivo è appunto il cromosoma X.
GENETICA: IL MOSAICISMO XY/XXY
Alcuni pazienti con sindrome di Klinefelter possiedono un genoma completamente 47,XXY. Altri pazienti, invece, hanno un genoma misto: 47,XXY e 46,XY. Si parla, in questo caso, di mosaicismo genetico.
Qual è la spiegazione di tutto ciò?
Tutto dipende dal momento in cui avviene la non-disgiunzione.
Se avviene durante la meiosi, il genoma è totalmente 47,XXY. Infatti, la cellula uovo, o lo spermatozoo, presentano fin da subito un numero di cromosomi alterato.
Il genoma, invece, è misto, quando la non-disgiunzione si verifica durante la mitosi dell'uovo fecondato. In questo caso, spermatozoo e cellula uovo, al momento della fecondazione, possiedono un numero di cromosomi normale. L'errore di non-separazione avviene durante la divisione delle cellule dell'embrione. Risultato: alla fine dello sviluppo embrionale, alcune cellule presenteranno 46 cromosomi, altre 47.
I soggetti con un genoma XY/XXY presentano, di solito, sintomi attenuati, rispetto a quelli con genoma totalmente 47,XXY.
GENETICA: ALTRE VARIANTI
Seppur raramente, si sono osservati dei pazienti con un corredo cromosomico composto da più di 2 cromosomi X. Per esempio:
- 48,XXXY
- 49,XXXXY
- 48,XXYY
- 49,XXXYY
La presenza di tali genomi è assai rara e coincide spesso con gravi forme di deficit intellettivo e malformazioni fisiche multiple.
Sintomi
Per approfondire: Sintomi della Sindrome di Klinefelter
I primi sintomi della sindrome di Klinefelter compaiono durante la pubertà, influenzandone la normale evoluzione. Il processo puberale, infatti, subisce un rallentamento e una conclusione anticipata. Le manifestazioni cliniche principali sono l'ipogonadismo (cioè testicoli di piccole dimensioni) e un alterato processo di maturazione degli spermatozoi (spermatogenesi).
Nell'età pre-puberale (infanzia e pre-adolescenza), solo alcuni pazienti mostrano degli indizi che inducono a sospettare la sindrome di Klinefelter. Si tratta di manifestazioni alquanto vaghe, perché comuni ad altre circostanze patologiche o perché non così evidenti da attirare le attenzioni dei familiari.
POSSIBILI SEGNI PREMONITORI DELL'ETà PREPUBERALE
I deficit riscontrati in questa fase di crescita possono essere:
| Deficit | Descrizione |
| Lievi difficoltà d'apprendimento e problemi di attenzione | Ritardo mentale |
| Ridotta forza muscolare | La muscolatura è più debole, rispetto ai coetanei |
| Disprassia verbale e motoria | Difficoltà di linguaggio e nell'eseguire un discorso Ritardo nell'eseguire i primi passi Mancanza di coordinazione |
| Dislessia | Difficoltà di lettura |
| Problemi comportamentali | I pazienti tendono a essere introversi e poco sicuri di sé. Appaiono immaturi, rispetto ai coetanei |
DOPO LA PUBERTà
In questo momento della vita, la sintomatologia della Sindrome di Klinefelter si fa evidente. I principali sintomi clinici sono:
| Sintomo/segno | Descrizione | Frequenza |
| Testicoli piccoli | È il cosiddetto ipogonadismo | > 90% |
| Sterilità | Dovuta a:
| > 90% |
| Aumento di gonadotropine nel sangue e nelle urine | Le gonadotropine non stimolano, come dovrebbero:
| > 80% |
| Riduzione di testosterone nel sangue | Conseguenza della mancata azione delle gonadotropine sulle cellule del testicolo, che producono testosterone. | > 80% |
| Riduzione dello sviluppo pilifero | A livello di:
| 80% 30% > 45% |
| Ginecomastia | È lo sviluppo bilaterale delle mammelle | 50% |
| Problemi di erezione | Sono accompagnati a mancanza di libido | > 60% |
| Riduzione sviluppo del pene | > 20% | |
| Deficit intellettivo | 10-20% |
Inoltre, anche l'aspetto fisico assume delle caratteristiche specifiche:
- Obesità
- Statura elevata
- Arti superiori e inferiori allungati e non proporzionati al resto del corpo
- Fisionomia del corpo simile a quella di una donna (spalle strette e fianchi larghi)
PROBLEMI PSICOLOGICI
Merita un capitolo a parte l'aspetto psicologico. I pazienti con la sindrome di Klinefelter soffrono di depressione. Infatti, percepiscono le differenze dai coetanei sani e rispondono, di conseguenza, con atteggiamenti caratterizzati da:
- Introversione
- Sudditanza
- Ansia
A influire maggiormente sulla psiche dei malati di sindrome di Klinefelter, sono l'ipogonadismo, la mancanza di libido e la ginecomastia.
COMPLICAZIONI
Sono dovute principalmente ai disturbi ormonali, che riguardano il testosterone. Infatti, la mancata sintesi di testosterone aumenta i livelli di colesterolo circolante nel sangue e favorisce l'osteoporosi.
Inoltre, i maschi con sindrome di Klinefelter sono maggiormente colpiti, rispetto ai maschi sani, da tumore al seno.
Infine, è molto comune l'associazione con il diabete mellito.
| Complicazione | Approfondimento |
| Malattie cardiovascolari | Dovute a Ipercolesterolemia Il trattamento con testosterone riduce i livelli di colesterolo |
| Osteoporosi | Dovuta a bassi livelli di testosterone |
| Cancro del seno | Dovuto a Ginecomastia. Il rischio è di molto superiore a maschi sani |
| Diabete mellito | Molto comune |
| Trombo-embolia | Dovuta a la formazione di coaguli di sangue nei vasi sanguigni |
| Malattie autoimmuni |
Diagnosi
Per rintracciare la presenza di un cromosoma X extra, si ricorre a un test genetico noto col nome di cariotipo.
CARIOTIPO
Figura: il corredo cromosomico di un paziente con sindrome di Klinefelter, osservato con il test del cariotipo.
Consiste nell'analisi del corredo cromosomico di un individuo.
Il cariotipo rivela se ci sono variazioni del normale numero di cromosomi. Si può svolgere su un campione di liquido amniotico, per una diagnosi pre-natale della malattia, oppure su un campione di sangue, per una diagnosi post-natale.
Come si è detto, la pubertà rappresenta il momento cruciale per la comparsa dei sintomi della sindrome di Klinefelter. Nelle fasi precedenti (età pre-natale e pre-puberale), il cariotipo rappresenta l'unico esame diagnostico utile a rilevare la sindrome di Klinefelter. Quando lo si esegue, molto spesso è per timore di altre patologie.
Dopo lo sviluppo puberale, il cariotipo conferma la pre-diagnosi, basata sui segni.
ALTRI ESAMI UTILI
Accanto al cariotipo, ci sono altre indagini assai utili e indicative della malattia. Esse consistono in esami del sangue e delle urine, nella biopsia testicolare e nella densitometria ossea.
Di seguito, si riporta una tabella che indica il test, il perché lo si svolge e l'invasività.
| Test diagnostico | Perché? | Invasività |
| Esame del sangue | Per valutare i livelli di:
| No |
| Esame delle urine | Per valutare i livelli di:
| No |
| Biopsia testicolare | Per valutare:
| Sì. Minimamente invasivo, si tratta di un intervento chirurgico; richiede anestesia locale; non richiede ricovero post-operatorio. |
| Densità minerale ossea | Per valutare:
| No |
Infine, non vanno dimenticate alcune valutazioni dell'aspetto fisico-anatomico, quali:
- Le ridotte dimensioni dei testicoli (ipogonadismo).
- Il minore sviluppo pilifero di faccia, ascelle e pube.
Terapia
Trattandosi di una malattia genetica, non esiste una cura che risolva il problema alla radice. Tuttavia, si possono applicare alcune misure terapeutiche, utili a:
- Correggere e limitare l'ipogonadismo
- Ridurre gli effetti della ginecomastia
- Favorire la fertilità
TERAPIA ORMONALE
La cura principale, per i pazienti con sindrome di Klinefelter, è il trattamento ormonale a base di testosterone. Lo scopo è quello di innalzarne i bassi livelli presenti nel sangue.
La terapia ormonale testosteronica inizia al momento della pubertà e, in alcuni casi, dura tutta la vita.
La tabella illustra le principali caratteristiche del trattamento ormonale.
| Caratteristiche del trattamento con testosterone | Descrizione |
| Perché somministrarlo? | Per incrementare i bassi livelli di testosterone dei pazienti |
| Effetti del testosterone |
|
| Posologia | 250 mg ogni 3-4 settimane |
| Nessun effetto o effetto minimo |
|
TRATTAMENTO DELLA GINECOMASTIA
Lo sviluppo anomalo delle mammelle crea, molto spesso, depressione e senso di imbarazzo nei pazienti. Pertanto, esiste la possibilità di sottoporsi a un intervento chirurgico per ridurre il volume del seno. Di fatto, viene eliminato grasso e tessuto ghiandolare. Si tratta di un'operazione alquanto invasiva.
TRATTAMENTO DELLA STERILITà (INFERTILITà)
Il paziente con sindrome di Klinefelter, che desidera avere figli, deve rivolgersi a un medico genetista e a uno specialista dell'infertilità maschile.
Il primo è chiamato a valutare se esiste la possibilità di una trasmissione ereditaria della malattia. Il secondo ha il compito di indagare sulla capacità di spermatogenesi del malato, allo scopo di capire se sussiste una possibilità concreta di concepimento.
Se anche una quota minima di spermatozoi è matura e capace a fecondare un uovo (o ovocita), si può procedere a:
- Fecondazione in vitro (IVF)
- Iniezione intracitoplasmatica dello sperma (ICSI) nell'ovocita
TRATTAMENTO PSICOLOGICO
L'aspetto psicologico è molto importante. La somministrazione di testosterone, la riduzione chirurgica del seno e la possibile fertilità migliorano l'autostima dei pazienti con sindrome di Klinefelter. Essi, infatti, riescono a superare il senso di esclusione da una vita sociale attiva e di relazione, che è, invece, comune ai loro coetanei.
ALTRI TRATTAMENTI
Alcuni pazienti manifestano dei sintomi già prima della pubertà. La tabella riporta le possibili contromisure da adottare in presenza di alcuni di questi disturbi.
| Contromisura e relativo disturbo |
| Terapia del linguaggio, per migliorare le difficoltà nell'articolare un discorso |
| Fisioterapia, per migliorare la mancanza di coordinazione |
| Cura specialistica della dislessia |
Prognosi
La cura ormonale è fondamentale per migliorare la qualità di vita dei pazienti affetti da sindrome di Klinefelter. Essi, infatti, oltre a superare i deficit fisici dovuti alla malattia, migliorano anche il proprio inserimento nella vita sociale.
La prognosi si fa peggiore, invece, per coloro che non vengono curati con tempestività o che presentano dei ritardi mentali. In particolare, nei soggetti non trattati, l'azoospermia, la sterilità e i testicoli piccoli sono condizioni irreversibili.