Malattia di Wilson

Generalità

La malattia di Wilson, chiamata anche degenerazione epatolenticolare, è una rara patologia genetica, caratterizzata da un accumulo di rame nei tessuti e negli organi del corpo. Gli effetti maggiori si osservano nel cervello e nel fegato, le cui funzioni vengono compromesse.

Si tratta di una malattia dall'esito fatale. Pertanto, serve un trattamento terapeutico che rimuova il rame dai tessuti e ne prevenga l'accumulo.

Cos'è la malattia di Wilson

La malattia di Wilson, nota anche come degenerazione epatolenticolare, è una malattia genetica di tipo ereditario, che determina un accumulo eccessivo di rame in alcuni organi e tessuti.
Si tratta di una malattia rara, in quanto colpisce 1 individuo ogni 30.000 persone.
L'accumulo di rame è dovuto ad un difetto del suo metabolismo. Infatti, il rame assorbito con la dieta non viene adeguatamente espulso, pertanto rimane nel corpo e si deposita prevalentemente in:

• fegato;
• cervello.

E in misura minore, anche in:

• cornea;
• reni;
• altri tessuti.

Quantità eccessive di rame in questi distretti creano dei danni alle cellule. Gli effetti più gravi si riscontrano a livello epatico e cerebrale. Nel cervello, è il nucleo lenticolare a subire la maggiori conseguenze: nasce da qui il nome alternativo di degenerazione epatolenticolare.

Cause

A causare la malattia di Wilson è un'alterazione del gene ATP7B, localizzato sul cromosoma 13, il quale non svolge più la sua normale funzione.
Il compito del gene ATP7B è di promuovere l'escrezione, attraverso la bile, del rame in eccesso, contenuto nelle cellule. Quando ATP7B non funziona, il rame si accumula in dosi così massicce che fuoriesce dalla cellule e fluisce nel sangue. Attraverso il flusso sanguigno, quindi, il rame raggiunge i vari tessuti del corpo.

Patogenesi

Il rame viene assunto con la dieta. Il suo assorbimento avviene a livello intestinale: qui si lega all'albumina (una proteina del plasma) e giunge fino al fegato. A questo punto:

in un individuo sano:

• ATP7B favorisce il legame tra rame e ceruloplasmina. La ceruloplasmina è una proteina plasmatica adibita al trasporto e all'escrezione del rame.

In un individuo con malattia di Wilson, invece:

• ATP7B non funziona. Pertanto, non favorisce il legame tra rame e ceruloplasmina.
• Il rame rimane legato all'albumina, non viene escreto e si accumula nelle cellule epatiche.
• Le cellule epatiche saturano, al loro interno, ogni capacità di deposito di rame.
• Il complesso rame-albumina è quindi in eccesso. Pertanto, fuoriesce dagli epatociti ed entra nel sangue.
• Attraverso il sangue, il rame raggiunge gli altri tessuti del corpo.

Il primo organo a pagarne le conseguenze è quindi il fegato; seguono il cervello, i reni e la cornea.

PerchÈ il rame si diffonde nei tessuti?

Negli individui affetti da morbo di Wilson, il rame circola nel sangue legato all'albumina. Il legame rame-albumina è molto più labile rispetto a quello tra rame e ceruloplasmina. Infatti, tra i primi due c'è poca affinità. Quando il rame complessato all'albumina raggiunge i tessuti ed i vari organi, incontra delle sostanze per le quali possiede maggiore affinità e si lega ad esse. Le conseguenze sono due:

• I tessuti e gli organi si arricchiscono di rame.
• La concentrazione di rame (cupremia) nel sangue diminuisce.

Da Wikipedia - Madre e padre possiedono entrambi un allele mutato. Per il carattere recessivo di tale allele, non manifestano alcuna malattia, ma sono portatori sani. I due genitori possono trasmettere a un figlio un allele mutato ciascuno. Il figlio sarà, in questo caso, omozigote per il dato allele e manifesterà la malattia. In tutti gli altri casi, la presenza di uno o di entrambi gli alleli sani, non determina alcun disturbo.

EreditarietÀ

La malattia di Wilson è una malattia ereditaria autosomica recessiva.

• Autosomica, perché il gene ATP7B è situato sul cromosoma 13, un cromosoma non sessuale.
• Recessiva, perché l'allele mutato, che determina la malattia, è recessivo rispetto a quello sano. Per ammalarsi, un individuo deve possedere entrambi gli alleli mutati. Infatti, un solo allele mutato non è sufficiente a determinare la malattia. Una persona su 100 circa è portatrice di un allele ATP7B alterato. La figura spiega chiaramente questo concetto.

Sintomi

Per approfondire: Sintomi Malattia di Wilson

Nonostante si tratti di una malattia genetica ereditaria, nei primissimi anni di età non si avvertono disturbi. I primi sintomi, con sede nel fegato, si manifestano attorno ai 6 anni. Questo è solitamente il tempo minimo necessario al rame per accumularsi in quantità dannose. In alcuni casi, l'insorgenza può avvenire in tarda adolescenza o, perfino, attorno ai 30-40 anni. Col tempo, compaiono disturbi anche negli altri tessuti.

Sintomatologia del fegato

Il fegato è il primo organo colpito, perché è il primo distretto in cui giunge il rame assorbito con la dieta. La salute del fegato peggiora progressivamente. L'evoluzione comincia tipicamente in età adolescenziale e segue il seguente decorso:

• Epatite.
• Cirrosi non severa.
• Cirrosi severa.

Si crea una condizione definita dal medico col termine di insufficienza epatica: il fegato non è più in grado di assolvere le sue funzioni.

I segni tipici dell'insufficienza epatica sono:

• Itterizia.
• Dolore addominale.
• Vomito.
• Ingrossamento del fegato (epatomegalia)
• Ingrossamento della milza (splenomegalia)

Sintomatologia del cervello

Il rame raggiunge il cervello solo quando il fegato non riesce più a tenerlo confinato nelle proprie cellule.
I depositi a livello cerebrale causano danni neurologici di natura diversa:

• Disturbi fisici.
• Tremori degli arti.
• Lentezza nel movimento.
• Difficoltà di parola (disartria).
• Difficoltà nello scrivere.
• Difficoltà nel deglutire (disfagia).
• Instabilità nel camminare.
• Emicrania.
• Epilessia.
• Debolezza e rigidità muscolare.

• Disturbi del comportamento.
• Cambiamenti d'umore.
• Depressione.
• Incapacità a concentrarsi.
• Cambiamenti di personalità.
• Demenza.

Se il paziente non viene curato, il danno neurologico si aggrava sempre di più: l'individuo diventa completamente dipendente dagli altri, per nutrirsi e per muoversi.

Altri tessuti

La cornea dell'occhio mostra un disturbo tipico della malattia di Wilson. Si tratta del cosiddetto anello di Kayser-Fleischer, una formazione circolare di color bruno-verdastro.
Il rame, inoltre, può depositarsi anche nei reni. Ne consegue un danno renale, che determina:

• Aminoaciduria. Presenza di aminoacidi nelle urine.
• Glicosuria. Presenza di glucosio nelle urine.
• Fosfaturia. Presenza di fosforo nelle urine
• Uricosuria. Presenza di acido urico nelle urine.
• Calciuria. Presenza di calcio nelle urine.

In condizioni normali, tutte queste sostanze perse verrebbero riassorbite. Pertanto, l'accumulo renale del rame altera la struttura ed il riassorbimento di sostanze ancora utili all'organismo.

Altri possibili sintomi della malattia di Wilson sono:

• Anemia.
• Pancreatite.
• Problemi mestruali.
• Aborto spontaneo.
• Prematura osteoporosi.

Diagnosi

Se si sospetta la malattia di Wilson, gli esami diagnostici utili sono:

• Esami del sangue, per testare:
• Le concentrazioni di ceruloplasmina. Un basso livello, sotto i 20mg/100ml, è indicativo della malattia. Il valore normale è di 30 mg/100ml.
• La concentrazione di rame (cupremia). Se è inferiore al normale, è indicativo della malattia.
• Eventuale anemia di tipo emolitico.
• Le funzioni epatiche e renali, tramite i rispettivi marker (transaminasi, azotemia ecc.)
• Esame delle urine, per valutare la quantità di rame presente (cupruria). Livelli superiori al normale sono indicativi della malattia. In genere, chi è affetto dalla patologia espelle nelle urine circa 100μg di rame ogni 24 ore.
• Esame optometrico, per riscontrare la presenza dell'anello di Kaiser-Fleischer.
• Biopsia del fegato, per misurare il contenuto di rame nelle cellule epatiche. Il livello patologico di rame è di oltre 100μg per un grammo di fegato. È utile anche per valutare lo stato di cirrosi.
• Una risonanza magnetica cerebrale, per valutare la salute del nucleo lenticolare, che ricordiamo essere la zona del cervello colpita dall'accumulo di rame.
• Un test genetico del DNA.

La presenza contemporanea di:

• Anello di Kaiser-Fleischer.
• Segni di cirrosi epatica.
• Lesione del nucleo lenticolare.

non lasciano dubbi sulla diagnosi.

Terapia

Vedi anche: Farmaci per la cura dell'Insufficienza Surrenalica

Se non curata, la malattia di Wilson è fatale. La morte può sopraggiungere anche dopo un paio di anni dalla comparsa dei primi sintomi. Il paziente è soggetto ad un progressivo peggioramento delle proprie condizioni, diventa dipendente sempre più dagli altri, ed in assenza di un trattamento specifico i danni al fegato e al cervello possono essere irreversibili.

La terapia consiste nel:

• Ridurre i depositi di rame nel fegato.
• Controllare l'assorbimento del rame a livello intestinale.
• Ridurre l'introduzione di rame assunto con la dieta.
• Trapianto di fegato.

Ridurre i depositi di rame

È il passo più importante per salvare la vita al paziente. Si basa sulla somministrazione di:

• Penicillamina.
• Trientina.

La penicillamina è il farmaco d'elezione. La sua somministrazione avviene per via orale e va assunto per tutta la vita. Rappresenta un agente chelante in grado di sequestrare il rame in eccesso e condurlo nei reni per l'escrezione. Può tuttavia causare degli effetti indesiderati proprio a livello renale. In questi casi, è consigliabile interrompere il trattamento per risolvere i disturbi insorti, e adottarne uno alternativo a base di trientina.

La trientina è anch'essa un agente chelante. Si somministra per via orale e agisce come la penicillamina. Non è altrettanto efficace, ma anche gli effetti indesiderati sono inferiori.

Controllare l'assorbimento intestinale di rame

È possibile ridurre l'assorbimento di rame assumendo dello zinco. In tal modo, si previene l'accumulo di rame nel fegato. La somministrazione di zinco si consiglia quando la malattia di Wilson è ai primi stadi. In altre parole, quando il rame non ha ancora invaso gli altri tessuti. La terapia è efficace se associata al trattamento con penicillamina.

Ridurre l'introduzione di rame

Si deve limitare il consumo di alcuni cibi ricchi di rame, come:

• Noci.
• Fegato.
• Funghi.
• Cioccolata.
• Frutti di mare.

Nel complesso, l'apporto alimentare quotidiano di rame non deve superare i 2 mg.

Trapianto di fegato

È la terapia richiesta qualora:

• I danni al fegato siano irreversibili. Si parla, in questo caso, di cirrosi severa.
• I trattamenti precedenti siano stati inefficaci.

Prognosi

Prima si inizia la terapia, migliori saranno la prognosi e la qualità della vita.
Intervenire in ritardo significa limitare e migliorare solo in parte i danni epatici e cerebrali dovuti all'eccesso di rame. Alcune funzioni, infatti, rimangono compromesse in modo irreparabile.
Nei casi più gravi, l'unica soluzione per una prognosi migliore è il trapianto di fegato.