Endotelina

Ruolo Biologico

Come il termine stesso suggerisce, le endoteline sono una famiglia di peptidi secreti dalle cellule endoteliali. La loro azione è vasocostrittrice e marcatamente ipertensiva.

Fisiologia dell'Endotelio

Nell'insieme, le cellule endoteliali costituiscono il rivestimento più interno dei vasi sanguigni, quindi rappresentano l'elemento di contatto tra sangue e parete arteriosa. Questa interfaccia, un tempo considerata un mero rivestimento, è attualmente descritta come un vero e proprio organo, dinamico e complesso. Tra le più note sostanze secrete dai circa 3 kg di endotelio presenti in un organismo medio, ricordiamo:

• Ossido nitrico: gas rilasciato rapidamente in risposta a vari stimoli vasodilatatori e poi inattivato entro pochi secondi, esplica un'azione vasodilatatrice, quindi ipotensiva ed inibisce la produzione di ET-1
• Endotelina (ET-1): peptide dall'azione vasocostrittrice, quindi ipertensiva, che insorge lentamente e dura da minuti ad ore. La sua sintesi sembra aumentare anche quella di ossido nitrico, che a sua volta riduce la vasocostrizione indotta dall'endotelina con effetto riequilibrante
• Prostacicline (PGI2): inibiscono l'aggregazione piastrinica ed agiscono da vasodilatatori

Normalmente esiste un equilibrio tra fattori vasocostrittivi e vasodilatanti, ma quando le endoteline sono sintetizzate in quantità eccessive, contribuiscono all'insorgenza di ipertensione e malattie cardiache.

Attualmente si conoscono tre isoforme di endoteline:

L'endotelina-1 (ET-1) è un peptide di 21 aminoacidi: è l'unica o comunque la principale isoforma sintetizzata dall'endotelio, isolata per la prima volta da Yanagisawa nel 1988; viene sintetizzata in minor misura anche dal muscolo liscio, dall'intestino e dalle ghiandole surrenali, e in buone quantità anche dal rene e dal cervello

Le endoteline ET-2 ed ET-3 sono invece peptidi, sempre costituiti da 21 amminoacidi, sintetizzati in altre sedi corporee: l'ET-2 è distribuita molto meno diffusamente ed è presente soprattutto nel rene e nell'intestino; l'ET-3 si concentra nel cervello, nei polmoni, nell'intestino e nei surreni

Sintesi e Funzioni biologiche

La sintesi di ET-1, schematicamente riportata in figura, è molto complessa: inizia da una grande molecola precorritrice, la preproendotelina, che subisce poi una serie di interventi enzimatici che la riducono dapprima a "grande endotelina" (big ET) e poi - per azione dell'enzima di conversione dell'endotelina (ECE-1 o Endothelin converting enzyme) - ad Endotelina 1 (ET-1).

La sintesi di endotelina-1 viene stimolata da numerosi fattori ad azione vasocostrittrice, rilasciati durante traumi o stati infiammatori

trombina, angiotensina II, catecolamine, vasopressina, bradichinina, ipossia, citochine pro-infiammatorie (interleuchina-1, il Tumor Necrosis Factor-α)

mentre viene inibita da:

ossido nitrico, peptidi natriuretici, eparina, PGE2, PGI2, stress da scorrimento elevato

Funzioni

Oltre alle potenti proprietà vasocostrittrici indirizzate soprattutto ai vasi coronarici, renali e cerebrali con un'intensità 10 volte maggiore a quella dell'angiotensina - l'endotelina 1 esplica anche un'azione:

• inotropa positiva sul cuore (ne aumenta la forza di contrazione)
• di stimolo sulla proliferazione cellulare, con effetto mitogeno sulle cellule muscolari lisce vasali
• modulatrice delle attività del sistema simpatico e del sistema renina angiotensina

Significato Clinico

In condizioni fisiologiche, la concentrazione ematica di ET-1 è piuttosto bassa, e comunque inferiore a quella in grado di esercitare l'azione vasocostrittrice. Le endoteline svolgono quindi un ruolo di primo piano nel mantenimento del tono basale vascolare, agendo in sinergia con altri fattori.

Oltre ad aumentare la pressione arteriosa, l'entotelina-1 svolge un importante ruolo nell'infiammazione e nell'aterogenesi. In effetti, un massiccio aumento plasmatico del tasso di endotelina si verifica in corso di gravi eventi cardiocircolatori, quali shock cardiogeno, infarto acuto del miocardio, interventi chirurgici importanti e trapianto di fegato.

• la concentrazione plasmatica dell'ET è massima nelle prime fasi dell'infarto acuto del miocardio e decresce gradatamente nelle ore successive
• in caso di infarto miocardico acuto complicato, i valori di endotelina permangono elevati anche per diversi giorni.

Come marker di laboratorio, i livelli di endotelina-1 sembrano quindi inversamente proporzionali al tempo di sopravvivenza del paziente (più sono alti e persistenti, più grave risulta la condizione del paziente):

I livelli di endotelina-1 risultano elevati anche in presenza di:

• ipertensione polmonare
• insufficienza cardiaca
• insufficienza renale
• ischemia renale
• cirrosi ed ascite

mentre in presenza di ipertensione arteriosa, i dati sperimentali appaiono alquanto discordanti, tanto che in genere i livelli di endotelina risultano sovrapponibili a quelli riscontrati nei pazienti normotesi. In genere, comunque, i livelli di ET-1 risultano più elevati negli ipertesi con malattia avanzata, probabilmente a causa delle complicazioni vascolari correlate all'ipertensione.

Recettori delle endoteline

Per esplicare la propria azione, le endoteline interagiscono con almeno due diversi sottotipi recettoriali:

• ET-A:
  • EFFETTO IPERTENSIVO → vasocostrizione, aumento della forza di contrazione del cuore e della concentrazione ematica di aldosterone, con conseguente ritenzione di sodio
  • elevata affinità per l'ET-1 e in minor misura per l'ET-2
  • espresso principalmente a livello di muscolatura liscia vascolare
• ET-B:
  • EFFETTO IPOTENSIVO → la stimolazione di questi recettori - secondaria all'aumento della produzione di ossido nitrico - induce vasodilatazione con lo scopo di modulare (smorzare) gli effetti vasocostrittivi e mitogenici dell'endotelina
  • eguale affinità per le tre isoforme
  • espresso principalmente a livello endoteliale e delle cellule muscolari lisce

E' stata inoltre proposta l'esistenza di un terzo tipo di recettore

• ET-C:
  • EFFETTO IPOTENSIVO
  • elevata affinità per l'ET-3
  • espresso principalmente a livello del sistema nervoso

Endoteline e Farmaci antiipertensivi

Chiarito, almeno a grandi linee, il ruolo biologico delle endoteline, gli sforzi dei ricercatori si sono concentrati sulla sintesi di farmaci in grado di bloccarne il legame al recettore ET-A, o di ridurne la sintesi bloccando l'attività dell'enzima ECE-1 (Endothelin converting enzyme); in entrambi i casi, lo scopo del farmaco era quello di annullare l'effetto vasocostrittore, quindi ipertensivo, dell'endotelina, ottenendo così farmaci molto utili nella cura dell'ipertensione e nella prevenzione delle sue complicanze, soprattutto a livello renale.

Un farmaco entrato recentemente in terapia è il bosentan, antagonista doppio del recettore ETa ed ETB, assunto per via orale ed usato nel trattamento dell'ipertensione polmonare arteriosa. Altri farmaci, come l'ambrisentan ed il sitaxentan, si comportano da antagonisti selettivi del recettore ETa.