Le Benzodiazepine

Vedi anche: come agiscono le benzodiazepine?

Generalità

Le benzodiazepine (o BZD) costituiscono una classe di farmaci che vanta proprietà ansiolitiche, sedativo-ipnotiche, anticonvulsivanti, miorilassanti e anestetiche.
Il clordiazepossido fu la prima benzodiazepina a entrare in commercio all'inizio degli anni '60.

Benzodiazepine - Struttura Chimica

Struttura generale delle benzodiazepine

In seguito, furono effettuate modifiche alla struttura del clordiazepossido, nel tentativo di ottenere farmaci con caratteristiche migliori. Nel 1959 fu così sintetizzato il diazepam, una benzodiazepina fino a 3-10 volte più potente del clordiazepossido.
Il diazepam fu commercializzato nel 1963 con il nome commerciale - ancora oggi utilizzato e molto conosciuto - di Valium®.
Successivamente, la ricerca nel campo delle benzodiazepine ha continuato a svilupparsi, ottenendo numerose nuove molecole utilizzate ancora oggi.

Indicazioni terapeutiche

Come sopra accennato, le benzodiazepine vantano numerose proprietà; pertanto, possono essere impiegate per trattare diverse patologie.
Le indicazioni terapeutiche sono diverse fra una benzodiazepina e l'altra, in funzione delle diverse caratteristiche fisico-chimiche che ciascuna molecola possiede.
Di seguito sono elencati i vari tipi di patologie per cui è indicato l'uso delle benzodiazepine:

Inoltre, le benzodiazepine possono essere utilizzate come sedativi prima di esami o trattamenti esplorativi (gastroscopia, colonscopia ecc.); trovano impiego anche nella premedicazione anestetica.

Scelta del tipo di benzodiazepina

Quando si deve scegliere quale farmaco utilizzare per trattare una determinata patologia devono essere valutati determinati parametri. Tali parametri sono:

  • La velocità con cui il farmaco viene assorbito;
  • La quantità di farmaco effettivamente assorbita in seguito alla sua assunzione;
  • L'eventuale produzione di metaboliti attivi in seguito al metabolismo del farmaco;
  • Il grado di lipofilia (cioè il grado di affinità che il farmaco possiede nei confronti delle sostanze grasse).

La lipofilia è un parametro fondamentale. Infatti, per svolgere la loro azione, le benzodiazepine devono raggiungere i neuroni cerebrali e - per farlo - devono superare la barriera ematoencefalica (un complesso sistema fisiologico che regola gli scambi di sostanze utili e prodotti di rifiuto tra sangue, liquido cefalorachidiano ed encefalo). Una delle caratteristiche fondamentali che un qualsiasi farmaco deve possedere per attraversare questa barriera è, appunto, la lipofilia.
Tanto maggiore è la lipofilia di una benzodiazepina, tanto superiore sarà la velocità con cui attraversa la barriera ematoencefalica.
Questi fattori, perciò, contribuiscono a determinare quali sono gli impieghi clinici di ciascuna benzodiazepina. Ad esempio, una benzodiazepina che viene assorbita rapidamente, il cui metabolismo non genera metaboliti attivi e dotata di elevata lipofilia, sarà più utile come sedativo ipnotico, ma meno utile per il trattamento dell'ansia.
Al contrario, una benzodiazepina con una velocità di assorbimento minore e il cui metabolismo genera metaboliti attivi, probabilmente sarà più utile per il trattamento degli stati ansiosi.

Meccanismo d'azione

L'attività del sistema nervoso è influenzata da numerose sostanze deputate allo scambio d'informazioni tra strutture anatomiche distanti tra loro. La trasmissione degli impulsi è affidata a particolari messaggeri - i neurotrasmettitori - che possono esercitare un'azione eccitatoria o inibitoria.
benzodiazepineGrazie al ruolo svolto dai neurotrasmettitori, l'organismo è in grado di modulare le sue attività motorie, sensitive, intellettive e le attività legate alla sfera affettiva e al tono dell'umore.
Le benzodiazepine agiscono stimolando il sistema GABAergico, cioè il sistema dell'acido γ-amminobuttirico (o GABA).
Il GABA è un γ-amminoacido ed è il principale neurotrasmettitore inibitorio del cervello.
Il GABA esplica le proprie funzioni biologiche legandosi ai suoi specifici recettori: il GABA-A, il GABA-B e il GABA-C.
Sul recettore GABA-A è presente un sito di legame specifico per le benzodiazepine (BZR).
Le benzodiazepine si legano a questo sito specifico, attivano il recettore e promuovono la cascata di segnali inibitori indotta dal GABA stesso.

Classificazione

Le benzodiazepine possono essere classificate in funzione della loro emivita plasmatica (un parametro che fornisce indicazioni sulla durata d'azione di ciascuna benzodiazepina):

  • Emivita breve o brevissima (2-6 ore), a questa categoria appartengono il triazolam e il midazolam;
  • Emivita intermedia (6-24 ore), a questa categoria appartengono l'oxazepam, il lorazepam, il lormetazepam, l'alprazolam e il temazepam;
  • Emivita lunga (1-4 giorni), a questa categoria appartengono il clordiazepossido, il clorazepato, il diazepam, il flurazepam, il nitrazepam, il flunitrazepam, il clonazepam, il prazepam e il bromazepam.

Al contrario di quanto si potrebbe pensare, non esiste una relazione diretta tra emivita plasmatica e rapidità d'azione, in quanto, alcuni farmaci - pur agendo con rapidità - vengono metabolizzati in altri composti attivi che ne prolungano decisamente la durata d'azione. Un esempio lampante è quello del midazolam.

Il midazolam è una benzodiazepina impiegata come anestetico generale per indurre sonnolenza o mantenere il sonno. È una molecola idrofila, caratteristica che lo rende adatto alla somministrazione per via endovenosa. Tuttavia, dopo la somministrazione, il midazolam subisce delle modificazioni strutturali che lo rendono altamente lipofilo, quindi capace di superare rapidamente la barriera ematoencefalica.

Effetti collaterali

I farmaci benzodiazepinici sono considerati piuttosto sicuri e sono dotati di una tossicità relativamente bassa. Inoltre, possiedono un elevato indice terapeutico. Questo parametro esprime il rapporto tra dose tossica e dose terapeutica.
Se un farmaco possiede un elevato indice terapeutico, significa che vi è una differenza significativa fra i dosaggi terapeutici abitualmente impiegati e i dosaggi tossici.
Raramente un sovradosaggio da benzodiazepine può avere esiti fatali, a meno che non siano stati contemporaneamente assunti altri farmaci o sostanze in grado di deprimere il sistema nervoso centrale, come - ad esempio - barbiturici, farmaci oppioidi, alcool o droghe.
In ogni caso, le benzodiazepine non sono certo prive di effetti collaterali. Fra questi effetti, ricordiamo:

  • Sedazione eccessiva;
  • Sonnolenza diurna;
  • Confusione, specialmente nei pazienti anziani;
  • Depressione;
  • Disturbi della coordinazione;
  • Atassia;
  • Disturbi della memoria (amnesia anterograda).

Altri effetti collaterali che possono manifestarsi in seguito all'assunzione di benzodiazepine sono i cosiddetti sintomi paradosso. Fra cui ricordiamo:

Va, inoltre, ricordato che le benzodiazepine sono suscettibili ad abuso e danno dipendenza fisica e psichica. Una volta che la dipendenza fisica si è instaurata - in seguito all'interruzione brusca del trattamento - possono insorgere sintomi d'astinenza, quali:

Pertanto, è sempre consigliata l'interruzione graduale della terapia.
L'interruzione brusca della terapia deve essere evitata anche perché può causare insonnia o ansia da rimbalzo. Ovvero i sintomi che hanno indotto l'uso del farmaco (insonnia o ansia, appunto) possono ripresentarsi in maniera aggravata al termine della terapia stessa.
Infine, in seguito ad un uso prolungato di benzodiazepine, si può sviluppare tolleranza. Cioè si può andare incontro ad una riduzione degli effetti indotti dal farmaco, per cui è necessaria l'assunzione di dosi sempre maggiori per ottenere di nuovo l'effetto desiderato.

Controindicazioni

Anche se le benzodiazepine sono considerate dei farmaci relativamente sicuri, sono controindicate in numerosi casi.
Generalmente, l'uso di qualsiasi benzodiazepina è controindicato durante la gravidanza - soprattutto durante il primo trimestre - a causa delle malformazioni che possono insorgere nel feto.
Inoltre, poiché le benzodiazepine vengono escrete nel latte materno - nella maggior parte dei casi - il loro uso è controindicato anche durante l'allattamento.
L'utilizzo delle benzodiazepine è controindicato anche nei seguenti casi: