Variante Omicron: Perché sembra Meno Grave di Delta

Variante Omicron: Perché sembra Meno Grave di Delta
Ultima modifica 05.01.2022
INDICE
  1. Introduzione
  2. Perché Omicron sembra essere meno Grave
  3. Cosa Differenzia Omicron da Delta: la Biologia Molecolare
  4. Omicron è davvero Meno Pericolosa
  5. Bibliografia

Introduzione

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La nuova variante SARS-CoV-2 Omicron, individuata per la prima volta a Novembre 2021 in Botswana, ha destato da subito grande preoccupazione per via del considerevole numero di mutazioni (più di una cinquantina) che ne hanno influenzato la trasmissibilità e la capacità di eludere la cosiddetta immunità umorale (ossia quella che coinvolge gli anticorpi).

Gli studi successivi, tuttavia, sembrerebbero riportare alcuni dati confortanti, su tutti il fatto che Omicron sarebbe responsabile di una forma meno grave di COVID-19 rispetto a Delta, la variante che è circolata nel Mondo per gran parte del 2021.

Gli studi analizzati in questo articolo sono recenti: sono datati Dicembre 2021 e Gennaio 2022, e alcuni di essi non sono ancora stati pubblicati (preprint).
Di conseguenza, col tempo, potrebbero verificarsi errati o comunque meritevoli di alcuni aggiornamenti.

Per approfondire: Variante Omicron: Sintomi, Contagiosità e Vaccini

Perché Omicron sembra essere meno Grave

Variante Omicron e Variante Delta a confronto: Quali i primi Risultati?

Un'associazione di gruppi di ricerca americani e giapponesi ha studiato, su topi e criceti, gli effetti delle varianti di SARS-CoV-2 emerse finora, Omicron compresa.

Il risultato che ne è derivato è che solo gli animali infettati da Omicron avevano sviluppato una forma meno grave di COVID-19; in particolare, il danno polmonare era minore, gli animali perdevano meno peso e, in generale, la mortalità era inferiore.

Ad avere esito simile è stata anche una serie di esperimenti condotti sui criceti siriani, i quali, in studi del passato, con le varianti precedenti di SARS-CoV-2, avevano dimostrato di sviluppare sempre forme molto gravi della malattia da Nuovo Coronavirus.

Uno degli autori di questi studi, il virologo Michael Diamond della Washington University, ha definito le evidenze provenienti dai criceti siriani come qualcosa di davvero sorprendente, considerati gli effetti infausti che avevano sempre avuto le precedenti varianti di SARS-CoV-2.

Omicron preferisce le Vie Aeree Superiori

Prima di entrare nei dettagli della biologia molecolare, si cercherà di fornire una spiegazione semplificata di quanto osservato negli esperimenti sopraccitati e in altri dell'ultimo periodo (Dicembre 2021 e Gennaio 2022).

Sulla base dei dati raccolti durante i vari studi, gli esperti ritengono che la variante Omicron preferisca aggredire l'epitelio che riveste le mucose delle vie aeree superiori, piuttosto che le cellule epiteliali polmonari; un'evidenza, questa, che si contrappone in modo netto a quanto osservato per la variante Delta di SARS-CoV-2 e le precedenti.

È ormai noto da tempo che le varianti di Nuovo Coronavirus precedenti a Omicron hanno un'affinità particolare per le cellule dei polmoni e che, in condizioni a loro favorevoli, una volta raggiunto l'epitelio polmonare, sono in grado di scatenare una risposta immunitaria anomala (la cosiddetta tempesta di citochine) che finisce per infiammare e danneggiare definitivamente l'epitelio polmonare stesso (polmonite interstiziale), complicando drasticamente il quadro clinico del paziente.
Tra l'altro, in queste stesse situazioni, dai polmoni, il virus infettante può trovare via libera per raggiungere il flusso sanguigno e provocare fenomeni coagulativi anomali in altri organi del corpo (cuore, cervello, reni ecc.).

Questa differenza di comportamento tra Omicron e le varianti precedenti di SARS-CoV-2 troverebbe spiegazione in alcune mutazioni del genoma di Omicron che hanno portato quest'ultima a ridurre l'affinità per le cellule epiteliali polmonari.

La minore affinità per i polmoni e la preferenza per le vie aeree superiori sembrerebbero essere i motivi plausibili per cui l'infezione da Omicron sfocerebbero meno spesso in quadri clinici gravi tali da rendere necessaria la terapia intensiva o comunque il ricovero ospedaliero.

Cosa Differenzia Omicron da Delta: la Biologia Molecolare

https://www.my-personaltrainer.it/imgs/2022/01/05/omicron-vs-delta-proteina-spike-orig.jpeg Shutterstock

Il primo passo che compie SARS-CoV-2 per accedere e infettare le cellule umane consiste nel legarsi, tramite la proteina Spike, al recettore ACE2 presente sulla membrana cellulare dell'ospite.

Dopodiché, per completare il processo di ingresso, il virus ha bisogno che Spike subisca un taglio definito proteolitico in un sito ben specifico.
L'opera di taglio proteolitico può avere due protagonisti alternativi:

  • La serin-proteasi TMPRSS2, una proteina transmembrana localizzata sulla membrana plasmatica di alcuni tipi cellulari, in particolare sulle cellule dell'epitelio polmonare,

oppure

  • Le catepsine (soprattutto la catepsina L), che sono enzimi proteolitici espressi a livello endosomiale in modo ubiquitario su tutti i tipi di cellule.

Cercando di semplificare queste prime informazioni, SARS-CoV-2 avvia il processo infettivo, dapprima, legandosi tramite Spike ai recettore ACE2 dell'ospite e, in seconda battuta, per mezzo di un taglio proteolitico di Spike stessa, taglio che può coinvolgere la serin-proteasi TMPRSS2 oppure le catepsine, in ogni caso tutti enzimi appartenenti sempre all'ospite.

Condizione fondamentale per l'infezione da parte di SARS-CoV-2 è la presenza dei recettori ACE2 e delle proteasi/enzimi proteolitici che si occupano di tagliare la proteina Spike.

Per approfondire: SARS-CoV-2: Struttura e Patogenesi

Il meccanismo d'ingresso che coinvolge TMPRSS2 è detto anche Cell Surface Fusion, mentre quello che coinvolge le catepsine è noto come Endosomal Fusion.

Tutti gli studi condotti prima della comparsa di Omicron hanno evidenziato che le varianti precedenti presentavano una preferenza per il meccanismo d'ingresso che coinvolge la serin-proteasi TMPRSS2, mentre non sfruttavano così spesso il meccanismo tramite catepsine.

Con Omicron, però, si è assistito a un cambio radicale di comportamento: questa nuova variante, infatti, ha dimostrato una predilezione per la via che sfrutta le catepsine.

Ecco nei dettagli come un gruppo di studio dell'Imperial College London, capeggiato dal Professor Thomas P. Peacock, ha osservato quanto appena affermato:

Per prima cosa, gli sperimentatori hanno predisposto due linee cellulari, una a base di cellule epiteliali nasali umane (chiamate hNEC) e un'altra a base di cellule epiteliali polmonari umane (dette Calu-3).

Dopodiché, hanno esposto queste linee alla variante Delta e alla variante Omicron allo scopo di vedere come queste si replicavano.

Il risultato è stato che Omicron dimostrava un vantaggio competitivo di replicazione maggiore di Delta nella linea cellulare hNEC (quella con le cellule epiteliali nasali umane), mentre Delta esibiva un vantaggio competitivo di replicazione maggiore di Omicron nella linea cellulare Calu-3 (quella con le cellule epiteliali polmonari umane).

Per inciso, la differenza di vantaggio competitivo di replicazione è decisamente più importante nelle hNEC che non nelle Calu-3.

Il significato di questa prima parte dell'esperimento è il seguente: la linea cellulare hNEC è sprovvista della serin-proteasi TMPRSS2, ragion per cui SARS-CoV-2 è costretto ad affidarsi, per poter accedere alle cellule umane, alle catepsine; viceversa, la linea cellulare Calu-3 possiede sia le catepsine sia TMPRSS2, il che significa che le varianti di SARS-CoV-2 impiegate nella ricerca potevano sfruttare entrambi i meccanismi d'accesso.
Alla luce di ciò, Omicron si è dimostrata più incline a sfruttare le catepsine per infettare le cellule umane, mentre Delta la serin-proteasi TMPRSS2.
Per completare queste prime conclusioni, si ricorda che Omicron si replicava maggiormente nelle cellule epiteliali nasali, mentre Delta in quelle polmonari.

Nella seconda parte dell'esperimento, il gruppo di T.P. Peacock ha verificato l'effetto dell'inibizione di TMPRSS2 (tramite Camostat, un inibitore delle serin-proteasi) e della catepsina L (tramite E64d, un inibitore specifico delle catepsine endosomiali) in una particolare linea cellulare (la Caco-2) esposta all'attacco di pseudovirus esprimenti la proteina Spike di Omicron.

La scelta è ricaduta sulla linea cellulare Caco-2 poiché questa, in esperimenti passati, ha dimostrato di permettere l'ingresso di SARS-CoV-2 mediante entrambi i meccanismi d'accesso (quindi è dotata sia di catepsine che di TMPRSS2).

L'esito, davvero interessante, è stato che la replicazione di Omicron ne ha risentito molto più nelle cellule Caco-2 in cui era stata inibita la catepsina L, che non nelle cellule Caco-2 in cui era stato inibito TMPRSS2.

Tra l'altro, facendo lo stesso con Delta e con le precedenti varianti di SARS-CoV-2, si è visto che la replicazione virale era maggiore laddove era stata inibita soltanto la catepsina L, mentre era completamente inibita nelle cellule che non mettevano a disposizione TMPRSS2.

Questa seconda parte di esperimento testimonia come Omicron, al contrario di Delta e delle altre varianti precedenti, prediliga la via d'accesso che coinvolge le catepsine, mentre ritiene soltanto un'alternativa la via d'accesso che richiede l'intervento di TMPRSS2.

A conclusione, si riporta che risultati simili sono emersi anche da uno studio dei Professori Brian Willet e Emma Thomson dell'Università di Glasgow e del Professor Hanjun Zhao dell'Università di Hong Kong.

Omicron è davvero Meno Pericolosa

A una prima analisi, l'esito degli studi sopra descritti induce a pensare che la variante Omicron sia responsabile di un'infezione davvero meno grave di Delta e delle varianti precedenti: il fatto che Omicron prediliga l'ingresso tramite catepsine implica che tende a risparmiare le cellule che esprimono TMPRSS2, ossia quelle polmonari, cosa che non accade/accadeva con Delta e le precedenti varianti.

A un esame più approfondito, tuttavia, questa situazione presenta il cosiddetto risvolto della medaglia: se è vero che Omicron risparmia le delicate cellule polmonari esprimenti TMPRSS2, è altrettanto verosimile che potrebbe rappresentare una minaccia per una grande vastità di altri tessuti, considerato che, come si è detto più volte, le catepsine sono ubiquitarie ed espresse in moltissime linee cellulari.

Alla luce di ciò, gli autori delle ricerche sopraccitate invitano alla cautela e ritengono fondamentale il monitoraggio di Omicron nei prossimi mesi.

Ulteriori Informazioni e Aggiornamenti su SARS-CoV-2

Bibliografia

  • Thomas P. Peacock, Jonathan C Brown, Jie Zho Nazia Thakur, Joseph Newman, Ruthiran Kugathasan, Ksenia Sukhova, Myrsini Kaforou, Dalan Bailey, Wendy S Barclay (January 3, 2022); The SARS-CoV-2 variant, Omicron, shows rapid replication in human primary nasal epithelial cultures and efficiently uses the endosomal route of entry. BioRxiv, Preprint.
  • Hanjun Zhao, Lu Lu, Zheng Peng, Lin-Lei Chen, Xinjin Meng, Chuyuan Zhang, Jonathan Daniel Ip, Wan-Mui Chan, Allen Wing-Ho Chu, Kwok-Hung Chan, Dong-Yan Jin, Honglin Chen, Kwok-Yung Yuen, Kelvin Kai-Wang (December 24, 2021); SARS-CoV-2 Omicron variant shows less efficient replication and fusion activity when compared with delta variant in TMPRSS2-expressed cells. Emerg Microbes Infect, 1-18. doi: 10.1080/22221751.2021.2023329.
  • Brian J Willett, Joe Grove, Oscar MacLean, Craig Wilkie, Nicola Logan, Giuditta De Lorenzo, Wilhelm Furnon, Sam Scott, Maria Manali, Agnieszka Szemiel, Shirin Ashraf, Elen Vink, William Harvey, Chris Davis, Richard Orton, Joseph Hughes, Poppy Holland, Sofia Vanessa Silva, David Pascall, Kathryn Puxty, Ana da Silva Filipe, Gonzalo Yebra, Sharif Shaaban, Matthew T.G. Holden, Rute Maria Pinto, Rory Gunson, Kate Templeton, Pablo Murcia, Arvind Patel (January 3, 2022); The hyper-transmissible SARS-CoV-2 Omicron variant exhibits significant antigenic change, vaccine escape and a switch in cell entry mechanism. MedRxiv, Preprint.

Autore

Dott. Antonio Griguolo
Laureato in Scienze Biomolecolari e Cellulari, ha conseguito un Master specialistico in Giornalismo e Comunicazione istituzionale della scienza