Introduzione
La nuova variante SARS-CoV-2 Omicron, individuata per la prima volta a Novembre 2021 in Botswana, ha destato da subito grande preoccupazione per via del considerevole numero di mutazioni (più di una cinquantina) che ne hanno influenzato la trasmissibilità e la capacità di eludere la cosiddetta immunità umorale (ossia quella che coinvolge gli anticorpi).
Gli studi successivi, tuttavia, sembrerebbero riportare alcuni dati confortanti, su tutti il fatto che Omicron sarebbe responsabile di una forma meno grave di COVID-19 rispetto a Delta, la variante che è circolata nel Mondo per gran parte del 2021.
Gli studi analizzati in questo articolo sono recenti: sono datati Dicembre 2021 e Gennaio 2022, e alcuni di essi non sono ancora stati pubblicati (preprint).
Di conseguenza, col tempo, potrebbero verificarsi errati o comunque meritevoli di alcuni aggiornamenti.
Cosa Differenzia Omicron da Delta: la Biologia Molecolare
Il primo passo che compie SARS-CoV-2 per accedere e infettare le cellule umane consiste nel legarsi, tramite la proteina Spike, al recettore ACE2 presente sulla membrana cellulare dell'ospite.
Dopodiché, per completare il processo di ingresso, il virus ha bisogno che Spike subisca un taglio definito proteolitico in un sito ben specifico.
L'opera di taglio proteolitico può avere due protagonisti alternativi:
- La serin-proteasi TMPRSS2, una proteina transmembrana localizzata sulla membrana plasmatica di alcuni tipi cellulari, in particolare sulle cellule dell'epitelio polmonare,
oppure
- Le catepsine (soprattutto la catepsina L), che sono enzimi proteolitici espressi a livello endosomiale in modo ubiquitario su tutti i tipi di cellule.
Cercando di semplificare queste prime informazioni, SARS-CoV-2 avvia il processo infettivo, dapprima, legandosi tramite Spike ai recettore ACE2 dell'ospite e, in seconda battuta, per mezzo di un taglio proteolitico di Spike stessa, taglio che può coinvolgere la serin-proteasi TMPRSS2 oppure le catepsine, in ogni caso tutti enzimi appartenenti sempre all'ospite.
SARS-CoV-2: Struttura e PatogenesiIl meccanismo d'ingresso che coinvolge TMPRSS2 è detto anche Cell Surface Fusion, mentre quello che coinvolge le catepsine è noto come Endosomal Fusion.
Tutti gli studi condotti prima della comparsa di Omicron hanno evidenziato che le varianti precedenti presentavano una preferenza per il meccanismo d'ingresso che coinvolge la serin-proteasi TMPRSS2, mentre non sfruttavano così spesso il meccanismo tramite catepsine.
Con Omicron, però, si è assistito a un cambio radicale di comportamento: questa nuova variante, infatti, ha dimostrato una predilezione per la via che sfrutta le catepsine.
Ecco nei dettagli come un gruppo di studio dell'Imperial College London, capeggiato dal Professor Thomas P. Peacock, ha osservato quanto appena affermato:
Per prima cosa, gli sperimentatori hanno predisposto due linee cellulari, una a base di cellule epiteliali nasali umane (chiamate hNEC) e un'altra a base di cellule epiteliali polmonari umane (dette Calu-3).
Dopodiché, hanno esposto queste linee alla variante Delta e alla variante Omicron allo scopo di vedere come queste si replicavano.
Il risultato è stato che Omicron dimostrava un vantaggio competitivo di replicazione maggiore di Delta nella linea cellulare hNEC (quella con le cellule epiteliali nasali umane), mentre Delta esibiva un vantaggio competitivo di replicazione maggiore di Omicron nella linea cellulare Calu-3 (quella con le cellule epiteliali polmonari umane).
Per inciso, la differenza di vantaggio competitivo di replicazione è decisamente più importante nelle hNEC che non nelle Calu-3.
Il significato di questa prima parte dell'esperimento è il seguente: la linea cellulare hNEC è sprovvista della serin-proteasi TMPRSS2, ragion per cui SARS-CoV-2 è costretto ad affidarsi, per poter accedere alle cellule umane, alle catepsine; viceversa, la linea cellulare Calu-3 possiede sia le catepsine sia TMPRSS2, il che significa che le varianti di SARS-CoV-2 impiegate nella ricerca potevano sfruttare entrambi i meccanismi d'accesso.
Alla luce di ciò, Omicron si è dimostrata più incline a sfruttare le catepsine per infettare le cellule umane, mentre Delta la serin-proteasi TMPRSS2.
Per completare queste prime conclusioni, si ricorda che Omicron si replicava maggiormente nelle cellule epiteliali nasali, mentre Delta in quelle polmonari.
Nella seconda parte dell'esperimento, il gruppo di T.P. Peacock ha verificato l'effetto dell'inibizione di TMPRSS2 (tramite Camostat, un inibitore delle serin-proteasi) e della catepsina L (tramite E64d, un inibitore specifico delle catepsine endosomiali) in una particolare linea cellulare (la Caco-2) esposta all'attacco di pseudovirus esprimenti la proteina Spike di Omicron.
L'esito, davvero interessante, è stato che la replicazione di Omicron ne ha risentito molto più nelle cellule Caco-2 in cui era stata inibita la catepsina L, che non nelle cellule Caco-2 in cui era stato inibito TMPRSS2.
Tra l'altro, facendo lo stesso con Delta e con le precedenti varianti di SARS-CoV-2, si è visto che la replicazione virale era maggiore laddove era stata inibita soltanto la catepsina L, mentre era completamente inibita nelle cellule che non mettevano a disposizione TMPRSS2.
Questa seconda parte di esperimento testimonia come Omicron, al contrario di Delta e delle altre varianti precedenti, prediliga la via d'accesso che coinvolge le catepsine, mentre ritiene soltanto un'alternativa la via d'accesso che richiede l'intervento di TMPRSS2.
A conclusione, si riporta che risultati simili sono emersi anche da uno studio dei Professori Brian Willet e Emma Thomson dell'Università di Glasgow e del Professor Hanjun Zhao dell'Università di Hong Kong.
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