Sindrome di Morris - Sindrome da insensibilità agli androgeni

Generalità

La sindrome di Morris - conosciuta anche come sindrome da insensibilità agli androgeni o femminizzazione testicolare - è una condizione congenita che risulta dalla pregiudicata sensibilità delle cellule di un individuo maschio agli androgeni.

Gli androgeni sono gli ormoni sessuali maschili; il loro massimo esponente è il testosterone.
In base al livello di insensibilità, i medici hanno riconosciuto l'esistenza di una sindrome da parziale insensibilità agli androgeni e di una sindrome da completa insensibilità agli androgeni. Nel primo caso, il paziente può essere portatore di genitali maschili e femminili; nel secondo caso, presenta l'apparato genitale esterno di una donna, pertanto è considerato una persona di sesso femminile.
Purtroppo, non esiste alcun rimedio terapeutico che ripristini la sensibilità delle cellule agli androgeni; gli unici trattamenti oggi disponibili sono di tipo sintomatico.

Breve richiamo sui cromosomi sessuali

In ogni sua cellula, un essere umano sano possiede 46 cromosomi (disposti in 23 paia) nei quali risiede l'intero materiale genetico, meglio noto come DNA.
Tra questi 46 cromosomi, ve ne sono due che hanno il compito di determinare il sesso di una persona e che, per questo motivo, sono chiamati cromosomi sessuali.
Nelle donne, i due cromosomi sessuali presenti sono del tipo X; negli uomini, invece, c'è un cromosoma sessuale del tipo X e un cromosoma sessuale del tipo Y.
La presenza, negli individui maschi, del cromosoma sessuale Y è fondamentale per lo sviluppo dei testicoli (gonadi maschili) e per prevenire, in fase prenatale, la formazione delle ovaie.
Esattamente come le altre 22 paia di cromosomi, anche i cromosomi sessuali sono ereditati dai genitori: uno deriva dal padre e un altro dalla madre.

Cos'è la sindrome di Morris?

La sindrome di Morris - nota anche come sindrome da insensibilità agli androgeni o femminizzazione testicolare - è una condizione patologica di gravità variabile, risultante da una parziale o completa incapacità delle cellule maschili di rispondere agli androgeni (cioè gli ormoni sessuali maschili).
Poiché nell'uomo gli androgeni sono responsabili della maturazione dei caratteri sessuali primari e secondari, tale insensibilità porta al mancato (o incompleto) sviluppo dei genitali esterni e di tutte quelle caratteristiche peculiari di un soggetto maschio.
È importante specificare che la suddetta insensibilità agli androgeni s'instaura già durante la vita intrauterina.

TIPOLOGIE DI SINDROME DI MORRIS

In base al livello di risposta agli androgeni, i medici distinguono la sindrome di Morris in:

• Sindrome da completa insensibilità agli androgeni. In questo caso le cellule dell'organismo sono totalmente insensibili agli androgeni. Ciò comporta l'assenza, all'esterno, dei caratteri sessuali maschili e la presenza, sempre all'esterno, dei caratteri sessuali femminili (vagina, seno femminile e tratti somatici tipici di una donna).
  Nonostante la presenza dei cromosomi sessuali X e Y, i portatori della sindrome da completa insensibilità agli androgeni sono considerati e allevati come delle vere e proprie donne. Rispetto a quest'ultime, tuttavia, mancano dell'utero, delle ovaie e delle tube di Falloppio, quindi non sono fertili.
• Sindrome da parziale insensibilità agli androgeni. In questo caso le cellule dell'organismo rispondono solo in parte agli androgeni. Il grado di sensibilità è variabile da soggetto a soggetto e ciò influisce sullo sviluppo dei caratteri sessuali esterni. Per esempio, se l'insensibilità è appena accennata (cioè c'è una buona risposta agli androgeni), i caratteri sessuali esterni saranno prettamente maschili (con qualche anomalia e un'assenza totale di caratteristiche femminili); se invece l'insensibilità è di grado intermedio, l'individuo affetto può avere caratteri sessuali esterni sia maschili che femminili.

EPIDEMIOLOGIA

La sindrome da insensibilità agli androgeni è una condizione assai rara.
Infatti, secondo alcune ricerche statistiche, la tipologia completa si riscontrerebbe in un neonato ogni 20.000, mentre la tipologia parziale in un neonato ogni 130.000.

Cause

La sindrome di Morris insorge a seguito di una mutazione del gene AR.

Il gene AR ha sede nel cromosoma sessuale X e produce una proteina che svolge la funzione di recettore degli androgeni (N.B: in inglese, AR sta per Androgen Recepetor; in italiano, per Recettore Androgenico).

RUOLO DEL RECETTORE DEGLI ANDROGENI

Per interagire con le cellule e dare avvio allo sviluppo dei caratteri sessuali maschili, il testosterone e gli altri androgeni hanno bisogno di un elemento di collegamento tra loro e le cellule bersaglio. L'elemento di collegamento è la proteina derivante dal gene AR, chiamata per l'appunto recettore androgenico.
Negli individui maschi sani, il recettore androgenico è presente in quantità adeguate e ciò consente al testosterone di portare a compimento lo sviluppo dei caratteri sessuali, sia durante lo sviluppo fetale che nel corso della vita.
Di contro, negli individui maschi con sindrome di Morris, il recettore androgenico è assente o presente in quantità ridotte e questa anormalità fa sì che il testosterone, seppur presente in quantità adeguata, sia del tutto inefficace.

LA MUTAZIONE È CASUALE O EREDITARIA?

Studi di genetica hanno dimostrato che la mutazione di AR può comparire in maniera del tutto spontanea, poco dopo il concepimento, oppure può essere trasmessa dalla madre per via ereditaria.
Secondo alcune statistiche, 1/3 dei casi di sindrome da insensibilità agli androgeni sarebbe da imputarsi a mutazioni spontanee, verificatesi poco dopo il concepimento, mentre i restanti 2/3 sarebbero dovuti a mutazioni trasmesse da una madre con il gene AR alterato.

Sintomi e Complicazioni

I portatori della sindrome di Morris sono generalmente uomini non fertili, quindi non possono avere figli.
Tuttavia, è bene considerare separatamente la tipologia da insensibilità completa e quella da insensibilità parziale, in quanto il quadro sintomatologico non è sempre sovrapponibile.

CONSEGUENZE DI UN'INSENSIBILITà€ COMPLETA

In un soggetto maschio, la completa insensibilità agli androgeni determina:

• Lo sviluppo di caratteri sessuali femminili soltanto all'esterno. La vagina può raggiungere una lunghezza pari ai 2/3 di quella di una donna normale, mentre il seno si accresce negli anni in cui comincia generalmente la pubertà femminile (tra gli 8 e i 14 anni).
• Criptorchidismo (o testicolo ritenuto) bilaterale. Consiste nella mancata discesa di entrambi i testicoli nello scroto (N.B: nei soggetti con sindrome da completa insensibilità agli androgeni lo scroto non c'è). Spesso tale problematica sfocia in un'ernia inguinale.
• Mancanza o presenza estremamente ridotta di peli ascellari e pubici. Questi si formano generalmente durante gli anni della pubertà, grazie all'azione del testosterone.
• Assenza di acne. L'acne è il frutto di una reazione agli androgeni, tipica della pubertà. La mancanza di acne è un segno clinico che, in ambito diagnostico, ha una certa rilevanza.

Inoltre, è bene ricordare quanto già affermato sull'anatomia degli organi interni: le persone con sindrome di Morris (a prescindere dal grado di insensibilità) mancano di utero, ovaie e tube di Falloppio, in quanto sono individui XY.

CONSEGUENZE DI UN'INSENSIBILITà€ PARZIALE

L'aspetto dei soggetti con sindrome da parziale insensibilità agli androgeni dipende da quanto sono insensibili agli ormoni maschili.
Se l'insensibilità è di grado moderato-severo, il malato può presentare:

• Una vagina quasi completa.
• Un abbozzo di genitali maschili.
• Un seno tipicamente femminile, che sviluppa negli anni della pubertà.
• Uno o entrambi i testicoli ritenuti, con possibilità di ernia inguinale

Se invece l'insensibilità è di grado modesto-lieve, il portatore della sindrome di Morris può avere:

• Genitali maschili normali (raro) o quasi normali. Tra le anormalità dei genitali, è assai frequente l'ipospadia, cioè la condizione per cui l'apertura dell'uretra non risiede sulla punta del glande, ma in un punto lungo il lato ventrale del pene.
• Un abbozzo di vagina. È comunque molto raro.
• Alterna tendenza allo sviluppo di un seno femminile.

COMPLICAZIONI

Tra le complicazioni della sindrome di Morris, rientrano:

• Infertilità. Riguarda la quasi totalità dei portatori della condizione. I casi di pazienti che riescono ad avere figli sono una vera rarità: in genere si tratta di individui con una sensibilità agli androgeni quasi normale.
• Depressione e sfiducia in sé stessi. Rendersi conto di appartenere a un sesso incerto, né totalmente maschile né totalmente femminile, ha di solito ripercussioni anche gravi sull'umore e sullo stato d'animo dei pazienti.
• Tumore ai testicoli. Sulla sua comparsa influisce, con molta probabilità, la presenza di criptorchidismo.

Diagnosi

Se l'insensibilità agli androgeni è parziale, i medici sono in grado di individuare la sindrome di Morris già poco dopo la nascita, in quanto i genitali presentano delle caratteristiche sospette (contemporanea presenza di pene e vagina ecc).
Se invece l'insensibilità è completa, la diagnosi post-partum è alquanto improbabile, per il semplice motivo che il neonato ha, esternamente, tutte le sembianze di una bambina. In questi frangenti, quindi, l'individuazione (o quanto meno l'insorgenza di un sospetto) avviene di solito in coincidenza degli anni della pubertà femminile, poiché non si verificano quei processi tipici di questa fase della vita: mestruazioni (servono utero, ovaie e tube di Falloppio), crescita dei peli pubici e ascellari e comparsa di acne.

ESAMI DEL SANGUE ED ECOGRAFIA

Per approfondire la situazione, spesso i medici ricorrono a degli esami del sangue e a un'ecografia addominale.
Tramite gli esami del sangue, misurano i livelli di testosterone. Nei soggetti con sindrome di Morris, i quantitativi di questo androgeno sono normali; il problema, infatti, riguarda altri elementi.
Per mezzo di un'ecografia, invece, si può constatare l'assenza degli organi riproduttivi interni, cioè utero, ovaie e tube di Falloppio.

DIAGNOSI PRIMA DELLA NASCITA

La diagnosi prima della nascita è alquanto rara, perché è raro che i medici vadano alla ricerca di una malattia così poco comune, come la sindrome di Morris.
Detto questo, permettono l'identificazione prenatale della sindrome da insensibilità agli androgeni:

• La villocentesi, che consiste nella raccolta e nella successiva analisi di laboratorio dei villi coriali. Si esegue in genere tra la 10ima e la 12esima settimana di gravidanza.
• L'amniocentesi, che consiste nel prelievo e nella successiva analisi di laboratorio del liquido amniotico, cioè di quel fluido che avvolge e protegge il feto durante il suo sviluppo.
  Si esegue di solito tra la 16esima e la 18esima settimana di gestazione.

Trattamento

Premessa: la mutazione genetica che provoca la sindrome di Morris è insita nel patrimonio genetico ed è impossibile da correggere. Quindi, l'insensibilità agli androgeni è una situazione non rimediabile.

La prima cosa che i genitori devono fare, quando scoprono che il proprio figlio soffre di sindrome di Morris, è rivolgersi a un'equipe di medici specializzata nella cura di tale malattia.
In genere, sono equipe capitanate da un endocrinologo pediatrico e composte da chirurghi, altri endocrinologi e psicologi.
Le cure possibili sono diverse e la scelta di una, a discapito di un'altra, dipende in parte dal grado di insensibilità agli androgeni (per la tipologia completa esistono dei trattamenti, per la tipologia parziale ne esistono altri ecc) e in parte dalle volontà dei genitori e dei pazienti.
Tra i trattamenti previsti generalmente, rientrano:

• Gli interventi chirurgici per la ricostruzione/modificazione dei genitali maschili e femminili (terapia chirurgica)
• La terapia ormonale
• La psicoterapia

TERAPIA CHIRURGICA DEI GENITALI MASCHILI

I soggetti portatori di sindrome da completa insensibilità agli androgeni devono sottoporsi, prima o poi, alla rimozione chirurgica dei testicoli ritenuti.

Tale intervento - noto come gonadectomia od orchiectomia - è indispensabile, perché il criptorchidismo è un importante fattore di rischio per il tumore ai testicoli.
Un tempo, i medici praticavano la gonadectomia non appena diagnosticavano la malattia; oggi, invece, attendono la fine della pubertà, perché la presenza dei testicoli favorisce la conversione degli androgeni in estrogeni, cioè gli ormoni che nella donna promuovono la formazione dei caratteri sessuali secondari femminili. Quindi, posticipano l'intervento allo scopo di evitare una terapia sostitutiva a base di estrogeni.

La cura del criptorchidismo è importante anche per gli individui con sindrome da parziale insensibilità agli androgeni. In questi frangenti, però, l'operazione prevista è la cosiddetta orchidopessi, che consiste nel collocare i testicoli ritenuti nella loro sede anatomica naturale, cioè lo scroto.
Sempre tra i pazienti parzialmente sensibili agli androgeni, è molto diffuso anche l'intervento chirurgico per la risoluzione dell'ipospadia.

TERAPIA CHIRURGICA DEI GENITALI FEMMINILI

Se accettano il loro aspetto esteriore di donne, i soggetti con sindrome da completa insensibilità agli androgeni possono sottoporsi a un intervento chirurgico di allungamento del canale vaginale, per migliorare la qualità della propria vita sessuale.
In genere, i chirurghi praticano l'allungamento soltanto su individui che hanno superato la pubertà e che sono abbastanza maturi da decidere in autonomia il da farsi.
Gli approcci chirurgici possibili sono due: l'operazione di dilatazione e la vaginoplastica.

Se lo desiderano, anche le persone con sindrome da parziale insensibilità agli androgeni possono sottoporsi a un intervento di modificazione/miglioramento della vagina. Tuttavia, è opportuno ricordare due aspetti fondamentali:

• Si prestano a operazioni di questo genere gli individui con una sensibilità agli androgeni molto ridotta, quindi coloro che esteriormente sono molto più simili a una donna che a un uomo.
• Il miglioramento della vagina richiede la rimozione di tutto ciò che ricorda i genitali maschili e dei testicoli ritenuti.

TERAPIA ORMONALE

Dopo la rimozione dei testicoli ritenuti, gli individui con sindrome da completa insensibilità agli androgeni devono iniziare una terapia ormonale a base di estrogeni. Gli scopi di tale trattamento sono almeno tre:

• Prevenire l'indebolimento osseo (osteoporosi), dovuto a una carenza di estrogeni.
• Prevenire l'insorgenza di sintomi menopausali. Parlare di menopausa per degli individui XY, che non possiedono le ovaie, può sembrare strano (N.B: le ovaie sono i principali organi sessuali secernenti gli estrogeni). Tuttavia, è importante ricordare che la menopausa inizia, di fatto, quando l'organismo di una donna termina di produrre ormoni sessuali femminili e che gli individui con sindrome di Morris sono sensibili soltanto agli estrogeni.
• Frenare la crescita in altezza, indotta dal cromosoma sessuale Y. I soggetti con sindrome di Morris, che accettano di essere donne, potrebbero (per motivi personali) non gradire un'altezza eccessiva.

La pianificazione di una terapia sostitutiva estrogenica, in presenza di una parziale insensibilità agli androgeni, dipende dalle volontà del paziente: se sceglie di assomigliare esteriormente a una donna, dopo l'intervento di ricostruzione della vagina e di rimozione dei testicoli, la suddetta terapia risulta indispensabile.

PSICOTERAPIA

La sindrome di Morris è una condizione con la quale è problematico convivere e che è difficile da accettare, specie per coloro che scoprono di esserne affetti negli anni della pubertà.
Il supporto di uno psicoterapeuta esperto può essere di notevole aiuto nel preparare il paziente ad affrontare, nel migliore dei modi, le complicanze della sindrome di Morris (in primis il fatto di non poter avere figli).
Ovviamente, non tutti i portatori di sindrome di Morris hanno bisogno di sottoporsi a psicoterapia. Ci sono, infatti, dei casi che vivono serenamente la propria situazione, senza alcun momento di sconforto o sfiducia in sé stessi.

Prognosi

Ricordando che non esiste alcun rimedio per la mutazione del gene AR, la prognosi varia in base al tipo di insensibilità agli androgeni:

• Per i casi di sindrome da completa insensibilità agli androgeni, la prognosi è buona se la rimozione dei testicoli ritenuti ha avuto luogo al momento opportuno; un intervento di orchiectomia ritardato aumenta il rischio di sviluppare un tumore ai testicoli.
• Per i casi di sindrome di Morris da insensibilità parziale, la prognosi dipende dalla gravità delle anomalie ai genitali.