Neurofibromatosi di Tipo 1

Generalità

La neurofibromatosi di tipo 1 è una malattia genetica, di natura alle volte ereditaria, che insorge a causa di una mutazione del gene NF1 e determina una sintomatologia del tutto caratteristica, comprensiva di macchie cutanee color caffelatte, tumori benigni della pelle, tumori benigni dell'iride, tumori benigni del cervello, anomalie fisico-scheletriche, problemi di vista, ipertensione ecc.
La neurofibromatosi di tipo 1 è una malattia da cui è impossibile guarire, ma che, con una terapia sintomatica ad hoc, è controllabile con discreti risultati.

Breve ripasso della neurofibromatosi

Neurofibromatosi è il nome di un particolare gruppo di condizioni genetiche, talvolta anche ereditarie, che alterano i normali processi di crescita e sviluppo delle cellule nervose e determinano l'insorgenza di tumori per lo più benigni a livello di encefalo, midollo spinale, nervi cranici e nervi periferici.
Per l'esattezza, nel gruppo delle neurofibromatosi rientrano tre malattie, diverse sia nelle cause sia nella sintomatologia, i cui nomi sono: neurofibromatosi di tipo 1, neurofibromatosi di tipo 2 e schwannomatosi.

Cos'è la neurofibromatosi di tipo 1

La neurofibromatosi di tipo 1 è la neurofibromatosi risultante da una ben precisa mutazione del gene NF1, situato sul cromosoma 17.
Conosciuta anche come malattia di von Recklinghausen o NF1, la neurofibromatosi di tipo 1 rappresenta, tra le tre neurofibromatosi esistenti, quella più comune in assoluto.

Epidemiologia

Secondo le statistiche, la neurofibromatosi di tipo 1 interesserebbe un neonato ogni 3.000 circa.
Nel 2015, le nuove diagnosi di neurofibromatosi di tipo 1 negli Stati Uniti e nel Regno Unito sono state, rispettivamente 100.000 e 15.000.

Cause

Come già detto, sull'insorgenza della neurofibromatosi di tipo 1 gioca un ruolo cruciale una specifica mutazione del gene NF1, situato sul cromosoma 17.
In un individuo, la mutazione in questione può essere ereditaria – ossia trasmessa da uno dei genitori – oppure acquisita in modo del tutto spontaneo nel corso dello sviluppo embrionale – cioè dopo che lo spermatozoo ha fecondato l'ovocita e ha avuto inizio l'embriogenesi.
La neurofibromatosi di tipo 1, quindi, rientra tra le malattie genetiche talvolta anche a carattere ereditario.

Quali sono le funzioni di NF1? Cosa accade quando è mutato?

Premessa: i geni presenti sui cromosomi umani sono sequenze di DNA che hanno il compito di produrre proteine fondamentali in processi biologi indispensabili alla vita, tra cui la crescita e la replicazione cellulare.
Quando è sano (cioè privo di mutazioni), il gene NF1 produce una proteina chiamata neurofibromina, il cui compito è regolare il processo di crescita delle cellule nervose.
La mutazione di NF1 che causa la neurofibromatosi di tipo 1 comporta la mancata produzione della neurofibromina e ciò ha come conseguenza lo sviluppo anomalo delle cellule nervose (in quanto manca un regolatore fondamentale della loro corretta crescita). È da questo sviluppo anomalo delle cellule nervose che dipende la comparsa delle neoplasie benigne caratteristiche della neurofibromatosi di tipo 1.

È più comune la forma ereditaria o la forma non ereditaria?

Secondo le statistiche, circa la metà dei soggetti portatori di neurofibromatosi di tipo 1 ha un genitore affetto dalla stessa malattia; questo vuol dire che la restante parte dei casi clinici sono forme non ereditarie, dovute a mutazioni spontanee verificatesi nel corso dello sviluppo embrionale.

Ereditarietà della neurofibromatosi di tipo 1

La neurofibromatosi di tipo 1 rientra tra le malattie a trasmissione autosomica dominante; per un lettore inesperto di genetica, ciò significa che:

• È sufficiente un genitore portatore della mutazione, per avere la malattia in questione in parte della progenie;
• La malattia e i suoi sintomi si manifestano anche in presenza di un solo allele genico mutato (non importa se materno o paterno), in quanto questo allele mutato è sempre dominante su quello sano;
• La probabilità che nasca un figlio malato, da una coppia dove solo uno dei due componenti è portatore della mutazione, è del 50%.

Sintomi e complicanze

Di norma, in un individuo portatore di neurofibromatosi di tipo 1, i sintomi e i segni di quest'ultima cominciano a comparire dopo qualche anno dalla nascita.
Il quadro sintomatologico completo della neurofibromatosi di tipo 1 comprende:

• Anomalie della pelle;
• Anomalie oculari;
• Problemi visivi;
• Difetti fisico-scheletrici;
• Deficit di apprendimento e problemi cognitivi;
• Problemi neurologici;
• Ipertensione.

Prima di entrare nello specifico della sintomatologia, è doveroso chiarire il seguente aspetto: per alcuni individui la neurofibromatosi di tipo 1 è altamente debilitante, mentre per altri è una condizione soltanto lievemente sintomatica, che permette di condurre una vita quasi normale.

Anomalie della pelle

Le anomalie della pelle prodotte dalla neurofibromatosi di tipo 1 consistono in macchie color caffelatte, particolari lentiggini su ascelle e inguine e, infine neurofibromi.

• Macchie color caffellatte: sono probabilmente i segni più caratteristici della NF1; sono presenti fin dalla nascita (salvo rare eccezioni, in cui compaiono attorno al terzo anno di vita) e possono arrivare a misurare, in termini di larghezza massima, non più di 5 millimetri.
  Il loro numero non è collegato alla gravità della malattia; quindi, la presenza di tante macchie color caffellatte non è il riflesso di una forma molto severa di neurofibromatosi di tipo 1.
• Lentiggini su ascelle e inguine: sono particolari macchie della pelle, che compaiono nei pazienti, sulle aree anatomiche sopraccitate, attorno all'età di 4-5 anni.
• Neurofibromi: sono tumori benigni sottocutanei, dalle dimensioni estremamente variabili, che sono innocui almeno fino a quando non si accrescono in profondità e interessano i nervi.
  Quando i neurofibromi coinvolgono i nervi prendono il nome di neurofibromi plessiformi.

Anomalie oculari

Le anomalie oculari sono dovute alla comparsa, sull'iride, di piccoli tumori benigni, chiamati noduli di Lisch, i quali, a dispetto di quanto un lettore potrebbe pensare, non interferiscono con la capacità visiva del paziente.

Problemi visivi

Nel soggetto con neurofibromatosi di tipo 1, a causare i problemi visivi sono dei tumori benigni del nervo ottico (un nervo cranico), denominati gliomi ottici o gliomi delle vie ottiche.
I gliomi ottici riguardano un 15% dei pazienti circa, fanno la loro comparsa a partire dai 3 anni e terminano di formarsi in età adulta.

Difetti fisico-scheletrici

In genere, consistono in: scoliosi, gambe arcuate, bassa statura e testa più grande del normale.
I primi tre difetti sono imputabili, quasi sicuramente, ad anomalie dello sviluppo scheletrico e a una scarsa densità minerale ossea; le precise cause dell'ultimo difetto, invece, rimangono un mistero.

Deficit di apprendimento e problemi cognitivi

La neurofibromatosi di tipo 1 causa deficit di apprendimento e problemi cognitivi in circa il 60% dei pazienti di giovane età.
Curiosamente, in molti soggetti con tali disturbi è presente anche la cosiddetta sindrome da deficit di attenzione e iperattività (ADHD).

Problemi neurologici

I problemi neurologici consistono in:

• Attacchi di epilessia,
• Idrocefalo e
• Tumori al cervello di tipo benigno, che sono responsabili molto spesso di improvvisi cambi di personalità e perdita momentanea dell'equilibrio e della coordinazione.

Ipertensione

Nei soggetti con neurofibromatosi di tipo 1, l'ipertensione sembra sia dovuta a tumori benigni del surrene (feocromocitoma), che pregiudicano le funzioni di quest'ultimi.
Presente in circa il 20% dei pazienti, l'eccessivo innalzamento pressorio aumenta il rischio di ictus e attacchi di cuore.

Complicanze della neurofibromatosi di tipo 1

Dalla neurofibromatosi di tipo 1 possono derivare diverse complicanze, tra cui:

• Gravi problemi scheletrici legati alla scoliosi, per i quali è necessario il ricorso alla chirurgia;
• Osteoporosi. Frutto della ridotta densità minerale ossea protratta nel tempo, è responsabile di ripetute fratture, soprattutto agli arti inferiori;
• Gravi problemi di vista, dovuti a un peggioramento o a un incremento del numero dei gliomi ottici;
• Problemi cardiovascolari dipendenti dall'ipertensione;
• Problemi respiratori legati allo sviluppo di neurofibromi plessiformi in prossimità dei polmoni;
• Aumento numerico spropositato dei neurofibromi. I neurofibromi crescono di numero a seguito dei cambiamenti ormonali scatenati da eventi importanti come la pubertà, la gravidanza o la menopausa;
• Evoluzione maligna dei neurofibromi e dei neurofibromi plessiformi. È un fenomeno che ha luogo più comunemente tra i pazienti di età adulta (20-30 anni).
  Secondo le statistiche, l'evoluzione maligna dei neurofibromi e dei neurofibromi plessiformi riguarderebbe il 3-5% dei casi clinici;
• Ansia e depressione. Sono tipiche dei pazienti adulti, per i quali le anomalie della pelle rappresentano un grave difetto estetico.

Quando rivolgersi al medico?

Sono sicuramente da sottoporre ad analisi mediche approfondite tutti quei neonati che presentano, sulla pelle, macchie insolite di color caffelatte.

Diagnosi

In genere, per una diagnosi corretta di neurofibromatosi di tipo 1 sono sufficienti un accurato esame obiettivo, un'approfondita anamnesi e uno studio dettagliato della storia familiare del malato.
A queste indagini, tuttavia, i medici tendono quasi sempre ad aggiungere altri test, che servono a chiarire le precise conseguenze, sul paziente, della neurofibromatosi di tipo 1; tra questi test, figurano:

• Esami radiologici, quali raggi X, TAC e risonanza magnetica nucleare, riferiti a vari distretti del corpo (occhi, encefalo, midollo spinale e nervi periferici), per studiare la posizione e l'estensione dei tumori;
• La misurazione della pressione sanguigna, per individuare un eventuale stato di ipertensione;
• Una biopsia tumorale, per l'individuazione di eventuali tumori maligni;
• L'elettroencefalogramma, per lo studio dei fenomeni epilettici (chiaramente in chi ne è soggetto);
• Un test genetico, per la conferma diagnostica.

Quando un individuo soffre di neurofibromatosi di tipo 1? I criteri diagnostici

Secondo la comunità medica, un individuo soffre di neurofibromatosi di tipo 1, se rientra in almeno due delle seguenti situazioni:

• Presenza di 6 o più macchie color caffelatte, che devono misurare almeno 5 millimetri, nei pazienti giovani, e almeno 15 millimetri nei pazienti adulti;
• Presenza di almeno due lentiggini ascellari o inguinali;
• Presenza di almeno due neurofibromi o un neurofibroma plessiforme;
• Presenza di glioma ottico;
• Presenza di almeno due noduli di Lisch;
• Presenza di anomalie fisico-scheletriche (scoliosi, displasia dello sfenoide, gambe arcuate ecc.);
• Storia familiare di NF1.

Storia familiare del paziente

La storia familiare permette di stabilire se la neurofibromatosi di tipo 1 è una malattia ricorrente all'interno della famiglia del paziente; un'eventuale ricorrenza vorrebbe dire che la NF1 è di tipo ereditario.

Terapia

La neurofibromatosi di tipo 1 è una malattia incurabile.
Tuttavia, questo aspetto non esclude che esistano dei trattamenti mirati ad alleviare la sintomatologia (terapia sintomatica) e degli approcci terapeutici con finalità preventive nei confronti delle numerose possibili complicanze.

Come prevenire le complicanze peggiori?

La prevenzione delle complicanze più gravi della neurofibromatosi di tipo 1 si basa su un monitoraggio periodico dei neurofibromi, dei neurofibromi plessiformi (se presenti), dei difetti fisico-scheletrici (es: scoliosi), dei gliomi ottici e dei tumori cerebrali. Il monitoraggio periodico delle suddette problematiche, infatti, permette di individuare precocemente eventuali peggioramenti, in maniera tale da porvi rimedio, con un trattamento ad hoc, prima che la situazione sia degenerata oltre ogni limite.
Tra i portatori di neurofibromatosi di tipo 1, i momenti più critici della malattia - quelli da monitorare con più attenzione per via della facilità con cui compaiono nuovi tumori o si aggravano quelli già presenti - coincidono con gli anni della prima giovinezza e dell'adolescenza.

Terapia sintomatica

La terapia sintomatica contro la neurofibromatosi di tipo I comprende:

• Gli interventi chirurgici finalizzati alla rimozione dei tumori più pericolosi, compresi quelli che hanno avuto un'evoluzione maligna;
• La chemioterapia e la radioterapia contro i tumori maligni non asportabili chirurgicamente;
• La chirurgia contro la scoliosi;
• La fisioterapia contro eventuali problemi di coordinazione ed equilibrio;
• Una terapia ipotensiva, finalizzata a prevenire i problemi cardiovascolari più gravi (ictus e attacco di cuore);
• La psicoterapia contro l'ADHD (se presente);
• La frequentazione di gruppi di supporto per persone con la medesima malattia, allo scopo di superare le conseguenze del disagio estetico derivante dalle anomalie cutanee.

Prognosi

Essendo una malattia incurabile e a rischio di gravi complicanze, la neurofibromatosi di tipo 1 non può mai avere una prognosi positiva.
I trattamenti sintomatici attuali e il monitoraggio periodico dello stato di salute possono risultare di notevole aiuto, ma non in tutte le circostanze; per i casi più gravi di NF1, infatti, i loro benefici sono alquanto limitati.

Prevenzione

La neurofibromatosi di tipo I è una condizione impossibile da prevenire.