Mielofibrosi

Generalità

La mielofibrosi è una malattia del midollo osseo. Colpisce, in particolare, le cellule staminali emopoietiche, adibite alla produzione di globuli rossi, globuli bianchi e piastrine.

L'alterazione della funzione emopoietica del midollo osseo determina un calo delle cellule mature nel sangue, soprattutto dei globuli rossi; ciò determina i segni tipici della malattia, tra cui i principali sono anemia e splenomegalia (ingrossamento della milza); possono anche insorgere numerosi altri sintomi e, talvolta, gravi complicazioni. Spesso, gli individui colpiti da mielofibrosi presentano un midollo osseo alterato non solo nella funzione ma anche nella struttura; in particolare, il midollo si presenta ricco di fibre collagene, fibrotico per l'appunto.

Oggi, per la mielofibrosi esistono numerose opzioni terapeutiche. Pur essendo possibile sostituire il midollo osseo difettoso grazie al trapianto da un donatore, di solito si preferisce optare per un intervento terapeutico meno invasivo, mirato ad alleviare l'intera sintomatologia.

Breve richiamo sul midollo osseo

Il midollo osseo è un tessuto molle che si trova all'interno di molte ossa del corpo umano. Considerato un vero e proprio organo, si occupa, principalmente, di produrre le cellule del sangue (globuli rossi, globuli bianchi e piastrine). La sua azione dev'essere costante durante il corso della vita, in quanto le cellule sanguigne vanno sostituite, periodicamente, con elementi nuovi.

PRODUZIONE DELLE CELLULE DEL SANGUE

L'emopoiesi (o ematopoiesi), cioè la produzione di eritrociti (globuli rossi), leucociti (globuli bianchi) e piastrine, comincia a partire dalle cosiddette cellule staminali emopoietiche (o ematopoietiche). Queste non sono altro che delle cellule progenitrici molto dotate, capaci di replicarsi continuamente e di andare incontro a diversi destini.

• I globuli rossi: conducono l'ossigeno ai tessuti e agli organi del corpo.
• I globuli bianchi: fanno parte del sistema immunitario e difendono l'organismo dai patogeni e da ciò che può recarvi danno.
• Le piastrine: sono tra gli attori principali della coagulazione.

Cos'è la mielofibrosi?

Con il termine mielofibrosi ci si riferisce a una seria e complessa malattia del midollo osseo, che altera il processo di emopoiesi. Infatti, nel sangue degli individui con questa patologia, il numero di cellule sanguigne è diverso dal normale.

Tutto ciò porta alla formazione, deleteria, di tessuto fibroso al posto di quello che, di solito, compone il midollo osseo. Con questa sostituzione di tessuti, si riduce ulteriormente la capacità produttiva del midollo osseo, quindi di globuli rossi, globuli bianchi e piastrine.

È UN TUMORE?

La mielofibrosi è un raro tumore del sangue, appartenente alle cosiddette neoplasie mieloproliferative croniche (un tempo definite malattie mieloproliferative croniche); a tale gruppo appartengono anche la policitemia vera (caratterizzata prevalentemente da un aumento abnorme dei globuli rossi) e la trombocitemia essenziale (caratterizzata soprattutto da un aumento patologico del numero delle piastrine).

EPIDEMIOLOGIA

La mielofibrosi è una patologia abbastanza rara, tuttavia non se ne conosce l'esatta incidenza. Può colpire individui di qualsiasi età, anche se si è osservata una maggiore probabilità di ammalarsi a partire dai 50-60 anni.
È più comune tra i bianchi e tra gli ebrei aschenaziti.

Cause

La precisa causa responsabile della mielofibrosi non è ancora stata chiarita del tutto. Pare ormai certo il coinvolgimento di un gene, noto col nome di JAK2, presente nel DNA delle cellule staminali ematopoietiche. Una volta comparsa questa mutazione, essa viene trasmessa a tutte le cellule figlie, in particolare ai globuli rossi, alterandone le funzioni.
L'assenza, nel midollo osseo, di cellule emopoietiche sane ed efficienti provoca la formazione di tessuto fibroso privo di qualsiasi attività produttiva.

IL GENE JAK2 E LA MIELOFIBROSI

Il gene JAK2 ha un ruolo fondamentale nella crescita e nella divisione delle cellule, specialmente di quelle staminali del sangue. Ciò spiega per quale motivo un suo malfunzionamento si ripercuota, in modo drammatico, sull'emopoiesi.
La scoperta del legame tra il gene JAK2 e la mielofibrosi è abbastanza recente e con ancora qualche punto in sospeso. Secondo i dati raccolti dai ricercatori, circa metà dei pazienti possiede una mutazione di JAK2; questa mutazione rende il gene JAK2 costantemente attivo e altera i rapporti tra le cellule mutate e quelle adiacenti.

N.B: una mutazione genetica è una variazione, o modifica, stabile del DNA, tale per cui l'organismo potrebbe sviluppare delle patologie.

FORME DI MIELOFIBROSI

Esistono due forme di mielofibrosi: primaria e secondaria.

• La mielofibrosi primaria è la forma che insorge a causa della sopraccitata mutazione genetica di JAK2.
  
• La mielofibrosi secondaria, invece, è una complicazione che si instaura a seguito di altre condizioni patologiche, quali trombocitemia essenziale e policitemia vera.

FATTORI DI RISCHIO

Se da un lato le cause precise di mielofibrosi sono ancora incerte, dall'altro i fattori di rischio sono stati delineati con certezza.

• Età avanzata. È vero che la mielofibrosi può insorgere a qualsiasi età, però è altrettanto vero che gli individui più colpiti sono le persone dai 50-60 anni in su.
• Alcune patologie del sangue. Malattie come la trombocitemia e la policitemia vera possono scatenare diverse complicazioni, tra cui la mielofibrosi.
• Esposizione a certi preparati/prodotti chimici. Venire a contatto, per un tempo prolungato, con prodotti industriali, come toluene e benzene, può provocare mielofibrosi.
• Esposizione a radiazioni. I sopravvissuti alle bombe e ai disastri atomici/nucleari hanno alte probabilità di ammalarsi di tumore, tra cui anche la mielofibrosi. Inoltre, tra il 1920 e il 1950, l'uso, in medicina diagnostica, di un mezzo di contrasto radioattivo, noto col nome di torotrasto, fece ammalare diversi individui.

Sintomi e Complicanze

Per approfondire: Sintomi Mielofibrosi

La mielofibrosi ha un decorso molto lento, con sintomi che - da quasi impercettibili, all'inizio - diventano evidenti e assai debilitanti in fase avanzata.
La progressiva incapacità produttiva del midollo osseo provoca anemia (mancanza di globuli rossi), talvolta leucopenia (mancanza di globuli bianchi) e trombocitopenia (mancanza di piastrine), nonché tutta una serie di segni direttamente correlati a queste condizioni patologiche, ovvero:

• Sensazione di stanchezza e debolezza
• Fiato corto
• Milza ingrossata (splenomegalia)
• Fegato ingrossato (epatomegalia)
• Pallore della pelle
• Facile insorgenza di ematomi ed emorragie
• Sudorazione notturna
• Febbre
• Infezioni ricorrenti
• Dolore alle ossa

N.B: leucopenia e trombocitopenia sono meno frequenti dell'anemia (che invece è sempre presente) e compaiono in una fase successiva della malattia.

MILZA INGROSSATA O SPLENOMEGALIA

La splenomegalia (o milza ingrossata) è uno dei segni principali della mielofibrosi (affligge circa il 90% dei pazienti), pertanto il suo instaurarsi merita un'attenzione particolare.
A causa del processo di fibrosi che interessa il midollo osseo, le cellule staminali emopoietiche migrano alla ricerca di una sede alternativa dove poter produrre le cellule del sangue (emopoiesi extramidollare). I primi siti raggiunti da queste cellule sono la milza e il fegato. Qui, le cellule sanguigne, una volta prodotte, si accumulano senza sosta, poiché non entrano in circolo (anche se lo facessero, si tratterebbe comunque di cellule difettose). Tale accumulo patologico ingrossa i suddetti organi. Ciò può provocare diverse complicazioni, in quanto predispone il paziente a infezioni, a emorragie, a facili rotture traumatiche ecc.
Le espressioni caratteristiche della splenomegalia sono il dolore e il senso di pienezza sottocostale, nel lato sinistro del corpo. Tali sensazioni sono particolarmente accentuate quando stomaco, intestino e vescica sono pieni.

QUANDO RIVOLGERSI AL MEDICO?

Agli esordi, la mielofibrosi è asintomatica, quindi difficile da sospettare.
Tuttavia, non appena compaiono i sintomi sopraelencati, è bene rivolgersi al proprio medico per esami approfonditi.

COMPLICAZIONI

Le complicazioni che possono insorgere nei pazienti con mielofibrosi sono diverse; esse dipendono in larga parte dalle ridotte capacità produttive del midollo osseo e solo in misura minore dalla splenomegalia.

• Ipertensione portale. È un l'innalzamento della pressione a livello della vena porta; vena che mette in comunicazione milza e fegato. Si verifica a causa del ristagno di sangue all'interno della milza. Concorre a peggiorare la splenomegalia.
• Dolore. La milza allargata provoca dolore persistente.
• Emopoiesi extramidollare. Tale processo si amplifica sempre di più e coinvolge altri organi, come polmoni, linfonodi e midollo spinale. Infatti, anche questi organi ricevono le cellule staminali emopoietiche e subiscono dei danni analoghi a quelli visti per fegato e milza.
• Emorragie frequenti. Il midollo osseo, a causa della fibrosi, non produce più piastrine funzionali, che sono fondamentali per la coagulazione del sangue. Inoltre, la milza e il fegato trattengono le cellule del sangue al loro interno.
• Dolore alle ossa e alle articolazioni. Il tessuto fibroso sostitutivo "indurisce" il midollo osseo e richiama le cellule coinvolte nel processo infiammatorio. Ciò provoca una sensazione dolorosa estesa, sia alle ossa sia alle articolazioni.
• Gotta. Una mielofibrosi avanzata può determinare un aumento della produzione di acido urico, il quale, in queste condizioni, può precipitare, accumularsi nelle articolazioni e provocare dolore.
• Leucemia acuta. Alcuni individui possono sviluppare una forma di leucemia mieloide, ovvero un tumore maligno del midollo osseo.

Diagnosi

Per stabilire con certezza la diagnosi di mielofibrosi, sono fondamentali un esame fisico, un'analisi del sangue completa e una biopsia del midollo osseo. Inoltre, per capirne le cause e/o individuarne eventuali complicazioni, è possibile svolgere anche un test genetico e alcuni esami radiologici.

ESAME FISICO

Durante l'esame fisico, il medico chiede al paziente di descrivere i propri sintomi. Dopodiché lo visita in prima persona, misurando i livelli di pressione sanguigna e il volume dei linfonodi e dell'addome. Se milza e fegato sono ingrossati, questi possono essere individuati anche con la semplice palpazione.

ANALISI DEL SANGUE

Su un campione di sangue prelevato dal paziente, si effettua la cosiddetta conta delle cellule sanguigne. Un individuo affetto da mielofibrosi presenta un basso numero di globuli rossi (quindi anemia), e livelli anomali di globuli bianchi e piastrine.

BIOPSIA DEL MIDOLLO OSSEO

Consiste nel prelievo del midollo osseo e nella sua analisi in laboratorio. Rappresenta l'esame d'elezione se si vogliono confermare i sospetti di mielofibrosi emersi dagli esami precedenti.
Il campione si estrae dall'osso iliaco (dall'anca), per mezzo di una siringa e dopo anestesia locale.
La procedura dura 15-20 minuti in tutto e il paziente può accusare un leggero dolore nei giorni successivi all'estrazione.

TEST GENETICI E RADIOLOGIA

I test genetici sono utili qualora il medico sospetti una mielofibrosi primaria, sostenuta da una mutazione genetica di JAK2.
Gli esami di radiologia, come risonanza magnetica nucleare e raggi X, forniscono ulteriori informazioni sullo stato patologico in cui versa il paziente.

Trattamento

Per curare la mielofibrosi, bisogna agire alla radice e sostituire il midollo osseo inefficace tramite trapianto.
Tuttavia, questa terapia è ad alto rischio per il paziente, quindi molto spesso si ricorre a trattamenti alternativi, discretamente efficaci, che mirano a moderare e ad alleviare i sintomi principali della mielofibrosi. L'offerta terapeutica, avente i suddetti scopi, è ampia e la scelta di una cura, piuttosto che di un'altra, dipende dal tipo di mielofibrosi e dalla gravità delle condizioni in cui versa il paziente.

FASE INIZIALE ASINTOMATICA

Una mielofibrosi in fase iniziale è asinatomatica, pertanto la diagnosi è casuale e avviene, di solito, dopo un comune esame sanguigno di routine. In questi frangenti, il paziente non deve sottoporsi ad alcuna cura; l'unica accortezza è svolgere dei controlli periodici per monitorare l'andamento della malattia.

CURARE L'ANEMIA

La mancanza di globuli rossi è uno dei sintomi principali e più debilitanti. Per alleviare l'anemia, si ricorre a:

• Trasfusioni periodiche di sangue.
• Terapia a base di androgeni. Gli ormoni maschili promuovono la produzione di globuli rossi. Tuttavia, la sua applicazione dipende dalle cause di mielofibrosi e non è esente da effetti collaterali (danno epatico e mascolinizzazione nelle donne).
• Stimolatori dell'eritropoiesi: stimolano la produzione dei globuli rossi del sangue; l'eritropoietina, ad esempio, è un ormone normalmente prodotto dal rene che stimola la produzione di eritrociti a livello midollare.
• Talidomide. Associato ad altri farmaci, come il lenalidomide, eleva il numero di eritrociti e riduce la splenomegalia.

CURARE LA MILZA INGROSSATA. CHEMIOTERAPIA E RADIOTERAPIA

La splenomegalia può essere curata in diversi modi, in base alla gravità della situazione.
Se non è grave, il paziente può sottoporsi a chemioterapia. Questa è una terapia antitumorale, che distrugge le cellule del sangue non efficienti, presenti all'interno della milza.
Se la splenomegalia è grave e la chemioterapia non ha dato alcun risultato, la soluzione è rappresentata dalla rimozione chirurgica della milza.
Infine, qualora l'intervento di rimozione fosse impossibile (per questioni di salute, legate al paziente), si ricorre a un'altra cura antitumorale, la radioterapia. Anch'essa, come la chemioterapia, agisce riducendo il numero di cellule sanguigne inefficaci.

L'INIBITORE DEL GENE JAK2

L'inibitore del gene JAK2 deleterio è un farmaco di nuova scoperta e di recente approvazione, noto col nome di ruxolitinib. Questo tipo di trattamento viene applicato nei casi di mielofibrosi primaria, per i quali è stata constatata la mutazione genetica di JAK2.

IL TRAPIANTO DI MIDOLLO OSSEO

Per trapianto di midollo osseo, s'intende un trapianto allogenico (cioè proveniente da un donatore compatibile) di cellule staminali emopoietiche.
Si tratta di un procedura terapeutica alquanto invasiva e non esente da rischi, tanto che viene applicata solo se strettamente necessaria.

Prognosi

La prognosi relativa alla mielofibrosi varia da paziente a paziente.
È positiva, per coloro che rispondono discretamente alle cure. È invece negativa, per quelli che, sfortunatamente, non ottengono dei benefici terapeutici apprezzabili.
In entrambi i casi, tuttavia, la qualità della vita ne risente negativamente, dato che un individuo con mielofibrosi deve continuamente assumere farmaci e monitorare il proprio stato di salute con esami periodici.