Atrofia Muscolare Spinale - SMA
Ultima modifica 18.12.2020
INDICE
  1. Generalità
  2. Cos'è
  3. Cause
  4. Sintomi e Complicanze
  5. Diagnosi
  6. Terapia
  7. Prognosi

Generalità

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L'atrofia muscolare spinale, o SMA, è una rara malattia genetica del sistema nervoso, che causa la perdita progressiva dei motoneuroni.
Condizione di tipo ereditario, la SMA è dovuta a mutazioni a carico del gene SMN1 o del gene SMN2, il cui scopo è produrre una proteina che serve a garantire la sopravvivenza dei motoneuroni.
Esistono cinque differenti forme di atrofia muscolare spinale: il tipo 0, il tipo 1, il tipo 2, il tipo 3 e il tipo 4. Le prime tre tipologie sono molto gravi e causano la morte prematura del paziente; il tipo 3 e il tipo 4 sono varianti più lievi, che pregiudicano il tenore di vita del malato, senza però provocarne il decesso anticipato.
Per la diagnosi di SMA serve un test genetico su un campione di sangue.
Attualmente, la terapia della SMA si basa principalmente su trattamenti sintomatici, mirati ad alleviare i disturbi e a controllare le complicanze. È disponibile una cura, fondata sui principi della terapia genica, ma si tratta si una soluzione molto costosa e applicabile solo a determinati pazienti.

Cos'è

Atrofia Muscolare Spinale: Cos’è?

Nota anche come SMA, l'atrofia muscolare spinale è un rara malattia genetica neurodegenerativa, caratterizzata dalla progressiva perdita dei motoneuroni spinali e del tronco encefalico, che si manifesta con atrofia e conseguente indebolimento dei muscoli scheletrici, e difficoltà motorie.

La SMA è una condizione che può causare la morte del paziente in giovane o giovanissima età: le forme più gravi della malattia, infatti, pregiudicano l'efficienza dei muscoli respiratori e sono responsabili di episodi di insufficienza respiratoria o polmonite dall'esito mortale.

Motoneuroni e SMA

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I motoneuroni, o neuroni motori, sono cellule nervose che nascono nel sistema nervoso centrale (encefalo e midollo spinale) e che, per mezzo dei loro prolungamenti (assoni), provvedono a controllare l'attività di muscoli e ghiandole.

Esistono due tipologie di motoneuroni: i motoneuroni superiori (o primi motoneuroni) e i motoneuroni inferiori (o secondi motoneuroni).
I motoneuroni superiori originano a livello encefalico e dirigono l'attività dei motoneuroni inferiori, i quali nascono prevalentemente nel midollo spinale e si occupano di dirigere l'attività dei muscoli scheletrici (o somatici), dei muscoli lisci (o viscerali), del muscolo cardiaco e del cuore.

I motoneuroni degli individui affetti da SMA degenerano in modo graduale, provocando un'atrofia muscolare da inutilizzo che, nei casi più severi, si traduce in paralisi, insufficienza respiratoria e morte.

Epidemiologia: quanto è comune l’Atrofia Muscolare Spinale?

La SMA presenta un'incidenza annuale di 1 caso ogni 10.000 nuovi nati.

Cause

SMA: quali sono le Cause?

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L'atrofia muscolare spinale insorge per effetto di mutazioni a carico del gene SMN1 (maggior parte dei casi) o del gene SMN2 (più raramente), entrambi situati sul cromosoma 5 e dai quali dipende la produzione della cosiddetta proteina di sopravvivenza dei motoneuroni (SMN).

Come suggerisce il nome della proteina prodotta da SMN1 e SMN2, la mutazione di questi geni priva i motoneuroni di una sostanza biologica fondamentale per la loro sopravvivenza; più esattamente riduce i livelli proteici: per esempio, in presenza di mutazioni a carico di SMN1, i livelli di proteina SMN scendono a un 10-20% del normale.

Ovviamente, l'assenza di quantitativi adeguati della proteina SMN determina la progressiva degenerazione dei motoneuroni.

La perdita dei motoneuroni interrompe la segnalazione nervosa che consente di controllare l'attività dei muscoli del corpo umano; quest'ultimi, in conseguenza del fatto che non sono più utilizzabili, subiscono un processo graduale di atrofia e indebolimento.

Lo sapevi che…

Il gene SMN2 è, per la SMA, un gene modificante la malattia; infatti, nei malati con mutazione in SMN1 e che presentano, per una qualche ragione, tre o quattro copie del gene SMN2, la SMA si presenta in forma più lieve.

Atrofia Muscolare Spinale: tipi di Mutazione

Quando la SMA è dovuta a un'alterazione di SMN1, nel 95-98% dei casi la mutazione responsabile consiste in una delezione dell'intero gene, mentre soltanto nel 2-5% in un'anomalia della normale sequenza genica.

Atrofia Muscolare Spinale: una Malattia Ereditaria

Nella quasi totalità dei casi (98%), l'anomalia genetica responsabile della SMA è ereditaria, cioè sono i genitori dell'individuo malato a trasmetterla.

Il 2% dei casi di SMA non ereditari è dovuto a una mutazione de novo verificatasi in una fase molto precoce dello sviluppo embrionale.

SMA e modello di Ereditarietà

Il modello di ereditarietà per l'atrofia muscolare spinale è autosomico recessivo; questo significa che, per ereditare la SMA, è fondamentale che entrambi i genitori siano portatori sani del difetto genetico in SMN1 o SMN2 e che entrambi i genitori trasmettano tale difetto.

Nel caso delle malattie a ereditarietà autosomica recessiva come la SMA, la probabilità che entrambi i genitori portatori sani trasmettano il difetto genetico al figlio, rendendolo così malato, è del 25%, ossia un caso ogni 4.

Tipi di SMA

In base all'età di insorgenza e alla severità della condizione, gli esperti riconoscono cinque diverse forme di atrofia muscolare spinale:

  • La SMA di tipo 0: è la forma più grave in assoluto. Si manifesta prima ancora della nascita con ridotta mobilità del feto.
    In genere, da dopo la nascita, i piccoli malati sopravvivono poche settimane, anche quando ricevono supporto respiratorio.
  • La SMA di tipo 1: delle forme che si manifestano durante la vita, è quella più severa e maggiormente comune (circa il 50% dei casi); compare in tenera età, in genere entro il sesto mese di vita.
    Di norma, è causa di morte già nei primi anni di vita; raramente, durante l'adolescenza.
    Il decesso avviene tipicamente per un'insufficienza respiratoria o un'infezione polmonare.
  • La SMA di tipo 2: è la forma che, per gravità, si colloca al secondo posto; in genere, esordisce tra i 7 e i 18 mesi di vita.
    L'aspettativa di vita per chi ne affetto è maggiore rispetto al caso precedente: i pazienti, infatti, riescono a raggiungere l'età adulta.
  • La SMA di tipo 3: meno severa delle due precedenti, questa forma di SMA si manifesta tipicamente dopo i 18 mesi di vita (in alcuni casi, può palesarsi anche durante la fanciullezza o l'adolescenza).
    Comporta disabilità importanti, ma non pregiudica l'aspettativa di vita.
  • La SMA di tipo 4: è la forma adulta della malattia nonché quella meno grave; esordisce, di norma, attorno alla terza decade di vita e ha un decorso molto lento.
    In genere, non è responsabile di problemi respiratori ed è associata a un'aspettativa di vita normale.

A incidere sulla gravità della SMA sono i livelli di proteina SMN: più la quantità di SMN è ridotta e maggiore è la severità della malattia correlata.
La riduzione dei livelli di SMN è strettamente correlata all'entità del difetto genetico che ha colpito i geni SMN1 o SMN2: più è esteso tale difetto e più è rilevante la riduzione della quantità della proteina SMN (è il caso, per esempio, di una delezione genica).

Sintomi e Complicanze

Atrofia Muscolare Spinale: i Sintomi

Per avere un quadro chiaro dei sintomi prodotti dalla SMA, è fondamentale considerare singolarmente ogni forma della malattia; in altre parole, analizzare la patologia tipo per tipo.

In linea generale, la malattia causa disturbi correlati alla perdita di controllo dei muscoli volontari (es: i muscoli per il movimento degli arti, i muscoli respiratori, i muscoli per la deglutizione del cibo ecc.); quindi, non coinvolge la muscolatura liscia involontaria.

La SMA, inoltre, non compromette le funzioni intellettive (il quoziente intellettive dei pazienti è nella norma) e risparmia l'organo della vista.

Per approfondire: SMA: tutti i Sintomi

Sintomi SMA di Tipo 0

Come affermato in precedenza, la SMA di tipo 0 si manifesta già in età prenatale con ridotta mobilità fetale; alla nascita, poi, il bambino malato presenta evidenti difficoltà di deglutizione e respiratorie.

La malattia esita nella morta dopo poche settimane dalla nascita, anche quando il paziente riceve supporto respiratorio.

Sintomi SMA di Tipo 1

I bambini affetti da SMA di tipo 1 presentano una muscolatura molto debole e che non si sviluppa come dovrebbe (atrofia muscolare). Ciò impedisce loro attività come alzare il capo, muovere gli arti e assumere la posizione seduta; inoltre, complica in maniera progressiva funzioni vitali, quali succhiare il latte, deglutire, masticare e respirare.

In genere, la SMA di tipo 1 risulta fatale entro i primi anni di vita; alcuni pazienti, tuttavia, riescono a raggiungere l'età dell'adolescenza.

La morte sopraggiunge tipicamente per insufficienza respiratoria o per un'infezione polmonare dovuta alle difficoltà di deglutizione (polmonite da ingestione o polmonite ab ingestis).

Sintomi SMA di Tipo 2

La SMA di tipo 2 si manifesta classicamente con:

Anche in questo frangente le difficoltà respiratorie e di deglutizione del cibo sono la causa del decesso prematuro, il quale in genere si verifica all'inizio dell'età adulta.

Sintomi SMA di Tipo 3

La SMA di tipo 3 causa problemi di postura ed equilibrio, tremolii alle mani e difficoltà ad alzarsi da una posizione seduta, a camminare, a salire le scale e a correre.

All'inizio, i disturbi non richiedono supporti per la locomozione; successivamente, con la degenerazione di un numero vai via maggiore di motoneuroni, diventano fondamentali stampelle, camminatori e sedia a rotelle.

Sebbene possa succedere, è assai raro che i pazienti con SMA di tipo 3 soffrano di problemi respiratori e di deglutizione del cibo.

In presenza di questa forma di SMA, l'aspettativa di vita è normale, con però tutte le problematiche sopraccitate.

Sintomi SMA di Tipo 4

Con esordio in età adulta, la SMA di tipo 4 è tipicamente associata a:

  • Indebolimento del tono muscolare, a livello di braccia e gambe;
  • Difficoltà a camminare;
  • Tremolii e contrazioni improvvise dei muscoli.

Inizialmente, i disturbi sopraccitati sono moderati; in vecchiaia, diventano più consistenti.
Come la SMA di tipo 3, anche la SMA di tipo 4 non è una malattia tale da pregiudicare l'aspettativa di vita del paziente.

SMA: quando rivolgersi al medico?

È fortemente consigliato a tutti i genitori che sono a conoscenza di essere portatori sani della SMA il consulto di un pediatra esperto in malattie genetiche e di un genetista.

Qualora non si abbiano informazioni di questo tipo, è bene valutare mese per mese lo sviluppo motorio del proprio bambino e le funzioni da cui dipende la vita (es: respirare).
Sicuramente, costituiscono dei campanelli d'allarme l'incapacità di stare seduti o di assumere la posizione seduta, la difficoltà a nutrirsi, la presenza di deficit respiratori e una muscolatura esile e meno tonica rispetto a quella dei coetanei.

Per quanto riguarda la forma adulta della SMA, è sospetta e da monitorare la comparsa più o meno improvvisa e senza apparente motivo di un indebolimento muscolare e di difficoltà a camminare.

Atrofia Muscolare Spinale: le Complicanze

Le forme più gravi della SMA possono sfociare in complicazioni quali:

  • Soffocamento da cibo. È dovuto alle ridotte capacità di masticazione e ingestione dei cibi.
  • Insufficienza respiratoria. È conseguenza dell'incapacità di controllare l'attività dei muscoli respiratori.
  • Polmonite ab ingestis (o polmonite da inalazione). Si verifica quando materiale estraneo che porta con sé patogeni, come per esempio il cibo, la saliva o le secrezioni nasali, penetra o si accumula nei polmoni.
    La polmonite ab ingestis è frutto delle difficoltà di deglutizione.
  • Paralisi con conseguente utilizzo della sedie a rotelle. Accade quando la malattia ha compromesso irrimediabilmente le facoltà locomotorie del paziente.
  • Malnutrizione. È un'altra conseguenza della difficoltà di deglutizione: il paziente, infatti, fatica a nutrirsi correttamente.

Diagnosi

Diagnosi SMA: come riconoscerla?

Per diagnosticare l'atrofia muscolare spinale serve necessariamente un test genetico su un campione di sangue del paziente.

A giustificare la realizzazione di un test genetico per l'identificazione della SMA sono di solito un esame obiettivo e un'anamnesi sospetti, che hanno rilevato sintomi e una storia familiare riconducibili all'atrofia muscolare spinale.

È da segnalare che, talvolta, durante la diagnosi di SMA potrebbero trovare impiego esami come l'elettromiografia o la biopsia muscolare.

SMA: Esame Obiettivo e Anamnesi

L'esame obiettivo in un paziente che potrebbe soffrire di SMA prevede un'analisi accurata dei sintomi e la ricerca di un alcuni segni tipici della malattia, quali:

Per quanto concerne l'anamnesi, invece, questa si concentra soprattutto sulla storia familiare del paziente, allo scopo di stabilire se qualche altro membro della famiglia (genitori, fratelli, nonni) lamenta o lamentava una sintomatologia simile. A giustificare un tale simile è, ovviamente, il fatto che la SMA è una malattia ereditaria, trasmessa dai genitori.

Sebbene non permettano di stilare una diagnosi definitiva, esame obiettivo e anamnesi possono fornire informazioni molto utili, che indirizzano le indagini verso la realizzazione di un test genetico.

Chiaramente, se il paziente è un bambino piccolo, saranno i genitori a interagire con il medico durante l'anamnesi.

SMA e Test Genetico

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Il test genetico per l'individuazione della SMA prevede la ricerca e lo studio di mutazioni a carico dei geni SMN1/SMN2 in un campione di cellule del sangue provenienti dal paziente.

La presenza di alterazioni genetiche significa, ovviamente, malattia.

L'analisi delle mutazioni rilevate è fondamentale a stabilire il tipo di atrofia muscolare spinale presente e la gravità della condizione.  

Per conoscere i risultati del suddetto test genetico occorre attendere, in genere, dalle 3 alle 4 settimane (i precisi tempi di attesa variano in base al centro di genetica che effettua il test).

SMA: è possibile la Diagnosi Prenatale?

Diagnosticare la SMA in età prenatale è possibile.
Per poterlo fare, serve un test genetico su un campione di cellule fetali, ottenute tramite metodiche delicate quali villocentesi o amniocentesi.

Considerato il rischio di aborto che caratterizza villocentesi e amniocentesi, i medici perseguono la ricerca in età prenatale di eventuali mutazioni riconducibili all'atrofia muscolare spinale solo se c'è una storia familiare di SMA alle spalle o se il nascituro è figlio di portatori sani della malattia.

SMA e Screening Neonatale

È da segnalare che in un paio di regioni italiane (Lazio e Toscana) è attivo un servizio di screening neonatale per la diagnosi precoce della SMA e di altre gravi malattie genetiche.

La diagnosi precoce di queste malattie permette di pianificare con tempestività la terapia sintomatica più appropriata al controllo dei sintomi e delle complicanze.

Atrofia Muscolare Spinale e Pianificazione di una Gravidanza

È consigliabile una consulenza genetica a tutte le donne alla ricerca di una gravidanza che:

  • Hanno avuto un figlio affetto da SMA in una precedente gravidanza;
  • Hanno una storia familiare di SMA alle spalle;
  • Sono portatrici sane della malattia o lo è il partner.

Una consulenza genetica può aiutare le donne nelle suddette condizioni a comprendere a quali rischi è esposto un'eventuale figlio futuro.

SMA e Diagnosi Differenziale

Esistono due patologie molto simili alla SMA, che solo un'approfondita indagine diagnostica riconosce e impedisce di confondere con l'atrofia muscolare spinale: si tratta dell'atrofia muscolare spinale con distress respiratorio (SMARD) e dell'atrofia muscolare bulbo-spinale (BSMA o malattia di Kennedy); la prima è dovuta a una mutazione del gene IGHMBP2 situato sul cromosoma 11, mentre la seconda a una mutazione del cromosoma sessuale X.

Terapia

Atrofia Muscolare Spinale: esiste una Cura?

La terapia della SMA è un tema complesso.

Fino a pochi anni fa, la malattia era incurabile. Oggi, invece, esiste una cura, basata sulla strategia della terapia genica, che permette di correggere la mutazione responsabile della SMA e proteggere i motoneuroni dalla progressiva degenerazione.

Tuttavia, questa cura miracolosa ha due importanti limiti, di costi e di applicabilità, che continuano a complicare la gestione terapeutica della SMA e che si oppongono a una possibilità di guarigione estesa a tutti i malati.

Considerate queste difficoltà, quindi, l'approccio terapeutico ancora oggi più diffuso tra i pazienti con atrofia muscolare spinale rimane quello sintomatico, cioè basato su trattamenti che alleviano la sintomatologia e le complicanze, e che, in generale, mirano a migliorare il tenore di vita dei malati.

SMA e Terapia Genica: Zolgensma

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Nel 2019, la FDA (l'ente governativo statunitense per la regolamentazione dei prodotti alimentari e farmaceutici) ha approvato Zolgensma, la metodica di terapia genica per la cura dell'atrofia muscolare spinale.

Zolgensma consiste in una tecnica di biologia molecolare altamente avanzata, che comprende l'impiego di un virus-vettore capace di inserire nel DNA presente all'interno dei motoneuroni di un malato una copia normale del gene SMN1/SMN2.

La somministrazione del suddetto virus-vettore avviene per iniezione endovenosa.

Zolgensma si è dimostrata efficace. Tuttavia, come anticipato, presenta due limiti principali che ne impediscono l'utilizzo comune:

  • È molto costosa. Si parla di milioni di euro;
  • È applicabile soltanto a malati di SMA di età inferiore ai 2 anni.

Atrofia Muscolare Spinale: i Trattamenti Sintomatici

Le terapie sintomatiche per la SMA garantiscono benefici maggiori se adottate tempestivamente; questo rende la diagnosi precoce della malattia molto importante.

SMA e Supporto Respiratorio

Un corretto supporto respiratorio aiuta i malati di SMA non solo a respirare, ma anche a ridurre il rischio di infezioni polmonari.

Tra le varie opzioni terapeutiche, figurano le maschere per la ventilazione non invasiva e soluzioni più invasive come l'intubazione orotracheale e la tracheostomia; le prime sono ideali per i casi meno severi, mentre le soluzioni più invasive sono fondamentali per i malati con serie problematiche respiratorie.

SMA e Supporto alla Nutrizione

Le forme più gravi di atrofia muscolare spinale pregiudicano la capacità di deglutire e masticare i cibi, esponendo il paziente al rischio di soffocamento, polmonite da ingestione e malnutrizione.

Per controllare queste pericolose conseguenze, è fondamentale ricorrere a supporti per l'alimentazione, come il sondino naso gastrico o l'intervento di gastrostomia, e affidarsi a un nutrizionista che pianificherà una dieta adatta alle esigenze del paziente.

SMA e Fisioterapia

Le difficoltà motorie che caratterizzano il malato di atrofia muscolare spinale comportano una rigidità articolare e muscolare da inutilizzo.

Un adeguato programma di fisioterapia permette di migliorare, per quanto possibile, la flessibilità dei muscoli e rendere meno rigide le articolazioni.
Chiaramente, tale programma comprende esercizi la cui esecuzione è alla portata delle capacità del paziente.

SMA e Ortopedia

In presenza di scoliosi, tipica delle forme gravi di SMA, è fondamentale il consulto di un ortopedico; quest'ultimo potrebbe indicare l'uso di un busto ortopedico, se la deformazione è lieve, oppure optare per un intervento chirurgico di fusione spinale, qualora la malformazione della colonna vertebrale fosse grave.

Farmaci Contro la SMA

Da qualche anno, esistono anche farmaci specifici contro la SMA.
Questi medicinali meritano una trattazione a parte rispetto alle terapie sintomatiche, sebbene non permettano di curare la malattia, ma soltanto di contenerla.

I farmaci specifici contro la SMA disponibili attualmente sono Spinraza (nusinersen) e Evrysdi (risdiplam): il primo agisce correggendo in corso d'opera la produzione aberrante della proteina SMN; il secondo incrementa i livelli di produzione di SMN, tentando anche di mantenerli a una quota adeguata alle esigenze dell'organismo umano.

Approvati dalla FDA rispettivamente nel 2017 e nel 2020, Spinraza e Evrysdi garantiscono risultati, in alcuni casi anche più che soddisfacenti, tuttavia hanno un importante limite: sono molto costosi.

Per approfondire: Spinraza: Come Agisce, Rischi e Benefici

Prognosi

La prognosi per i pazienti affetti da SMA dipende dalla forma di malattia presente:

  • Le forme più gravi di SMA (tipo 0, tipo 1 e tipo 2) hanno esito drammatico. Con gli appropriati trattamenti sintomatici, la vita del paziente si allunga di qualche anno, ma la morte prematura è comunque inevitabile.
  • Le forme più lievi di SMA (tipo 3 e tipo 4), invece, sono controllabili con buoni risultati. Chiaramente, il tenore di vita dei pazienti non sarà mai come quello di una persona sana.

Oggi, la speranza di genitori e malati si SMA è riposta in una terapia genica e in farmaci specifici alla portata di tutti.

Autore

Dott. Antonio Griguolo
Laureato in Scienze Biomolecolari e Cellulari, ha conseguito un Master specialistico in Giornalismo e Comunicazione istituzionale della scienza