Sindrome di Bartter

Generalità

La sindrome di Bartter è una malattia rara caratterizzata da una compromissione del riassorbimento di sodio, cloro e potassio a livello dell'ansa di Henle.

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Questa malattia deve il suo nome all'endocrinologo americano che la scoprì: Frederic Crosby Bartter. L'incidenza annuale è stata stimata in 1/830.000.

Esistono diverse varianti della sindrome di Bartter la cui trasmissione, pur sempre autosomica, può variare da recessiva a dominante a seconda dei casi.

Se non tempestivamente diagnosticata e trattata, la sindrome di Bartter può compromettere fortemente lo sviluppo, la crescita e la qualità della vita del paziente. Nei casi particolarmente gravi, inoltre, le aspettative di vita si riducono notevolmente.

Che cos'è

Che cos'è la Sindrome di Bartter?

La sindrome di Bartter è una malattia rara nella quale si assiste ad un ridotto riassorbimento di cloro, sodio e potassio a livello della branca ascendente dell'ansa di Henle, ossia in quell'area deputata al riassorbimento di soluti come sono, appunto, gli ioni sodio, cloro e potassio.

La malattia può essere a trasmissione autosomica recessiva, oppure a trasmissione autosomica dominante, in funzione della variante presa in considerazione. Difatti, al momento sono state individuate ben cinque varianti genetiche della sindrome di Bartter. Più nel dettaglio, quattro delle varianti si trasmettono in maniera autosomica recessiva, mentre una viene trasmessa in maniera autosomica dominante.

In funzione della variante trasmessa, il paziente può manifestare la sindrome di Bartter in età prenatale, subito dopo la nascita oppure nella prima infanzia.

Cause

Quali sono le Cause della Sindrome di Bartter?

L'alterato riassorbimento di sali minerali che si verifica a livello dell'ansa di Henle è riconducibile ad un'alterazione della sintesi di alcuni recettori canale/trasportatori (particolari proteine che trasportano ioni di diversa natura) localizzati in quest'area del rene. Tale fenomeno è causato da una serie di mutazioni genetiche che interessano i geni codificanti le suddette particolari proteine.

In funzione del gene colpito vengono distinte le diverse varianti della sindrome di Bartter. Informazioni più dettagliate in merito sono riportate nel capitolo seguente.

Varianti

Quali sono le Varianti della Sindrome di Bartter?

Come accennato, sono state identificate diverse varianti della sindrome di Bartter che si differenziano per il tipo di gene mutato, di conseguenza, per il tipo di canale/trasportatore coinvolto nell'alterato riassorbimento dei sali minerali a livello renale.

Nella seguente tabella verranno quindi riportate le diverse varianti della sindrome, i geni mutati coinvolti, le proteine (recettori canale/trasportatori) per cui essi codificano e la presentazione clinica della variante in questione.

Come si può notare dalla tabella, nonostante la presenza di cinque varianti genetiche, non è possibile distinguere altrettante forme cliniche; difatti se ne distinguono solamente quattro: sindrome di Bartter prenatale o infantile (tipo I e II), sindrome di Bartter classica (tipo III), sindrome di Bartter prenatale o infantile associata a sordità neurosensoriale (tipo IV A e IV B; alcune fonti, tuttavia, raggruppano queste varianti insieme al tipo I e II) e, infine, sindrome di Bartter con ipocalcemia (tipo V).

Le varianti di tipo I, II, III, IV e IV B sono malattie a trasmissione autosomica recessiva, ciò significa che per manifestare la sindrome, l'individuo deve possedere entrambi gli alleli mutati ereditandoli dai genitori che, pertanto, saranno portatori sani. La variante V della sindrome, invece, è una malattia a trasmissione autosomica dominante, ciò significa che per manifestare i sintomi, è sufficiente che il paziente possieda un singolo allele mutato che, perciò, può essere ereditato anche da uno solo (anch'esso malato) dei due genitori.

Pseudo-sindrome di Bartter

La pseudo-sindrome di Bartter è una condizione caratterizzata da sintomi simili a quelli indotti dalla sindrome di Bartter ma la cui causa è da ricercare nell'abuso di farmaci diuretici come la furosemide.

Sindrome di Gitelman

Questa sindrome è causata da una mutazione localizzata sul gene SLC12A3 che codifica per il cotrasportatore sodio-cloro (NCC). A causa di tale mutazione - trasmessa in maniera autosomica recessiva - il paziente va incontro ad una compromissione del riassorbimento di sodio, cloro e potassio a livello del tubulo contorto distale, a differenza della sindrome di Bartter nella quale la compromissione del riassorbimento si localizza nell'ansa di Henle. Ad ogni modo, la sindrome di Gitelman può dare origine a una sintomatologia simile a quella della sindrome di Bartter, per questo, nella pratica clinica, può risultare talvolta difficile distinguere le due malattie.

Manifestazioni e Sintomi

Manifestazioni e Sintomi indotti dalla Sindrome di Bartter

I sintomi della sindrome di Bartter possono manifestarsi in età prenatale, in età neonatale o nella prima infanzia, in funzione della variante che colpisce il paziente. In qualsiasi caso, la sindrome tende a manifestarsi fin da subito e non più tardi del periodo dell'infanzia.

Quando la sindrome di Bartter si manifesta in epoca prenatale, è possibile andare incontro a ridotto sviluppo e nascita prematura. I bambini affetti dalla sindrome di Bartter possono manifestare una ridotta crescita dopo la nascita e una disabilità intellettiva.

A causa del compromesso riassorbimento di sali a livello renale, la sindrome di Bartter provoca ipokaliemia, ipocloremia e alcalosi metabolica che può associarsi ad iperreninemia (renina alta nel sangue) ed iperaldosteronismo. Chiaramente, tute queste condizioni possono, a loro volta, dare origine ad una serie di sintomi in grado di compromettere la qualità della vita del paziente (ad esempio, nausea, vomito, vertigini, debolezza, mal di testa, ipotensione, ecc.).

Oltre a quanto finora detto, ciascuna variante può dare origine a manifestazioni e sintomi specifici strettamente correlati al gene mutato e al conseguente coinvolgimento del canale o del cotrasportatore per il quale tale gene codifica. Di seguito, perciò, verranno brevemente descritti i sintomi e le manifestazioni tipiche associate a ciascuna delle cinque differenti forme di sindrome di Bartter.

Sindrome di Bartter di tipo I

Nella sindrome di Bartter di tipo I le mutazioni interessano il gene codificante per il cotrasportatore sodio-potassio-cloro presente sull'ansa di Henle. A causa del compromesso riassorbimento, si assiste alla comparsa d'ipovolemia per perdita di sali. Allo stesso tempo, poiché anche il riassorbimento del calcio è legato all'attività del suddetto cotrasportatore, si assiste alla comparsa di ipercalciuria. Tutto ciò può portare all'insorgenza di nefrocalcinosi. È altresì possibile andare incontro ad ipermagnesuria. Nel periodo prenatale si può sviluppare polidramnios secondario a poliuria fetale.

Sindrome di Bartter di tipo II

La sindrome di Bartter di tipo II è causata da una mutazione a carico del gene che codifica per il canale del potassio della midollare del surrene. Manifestazioni e sintomi sono analoghi a quelli della variante I e anche in questo caso si può andare incontro a polidramnios secondario a poliuria fetale. Tuttavia, in una fase iniziale, il neonato può manifestare una transitoria acidosi metabolica iperkaliemica. Tale condizione evolve poi verso il quadro clinico caratteristico della sindrome di Bartter.

Sindrome di Bartter di tipo III

Anche nota come sindrome di Bartter classica, la variante III della malattia è provocata da mutazioni a carico del gene codificante per il canale del cloro di tipo Kb. Dal momento che in questa forma i canali del cloro di tipo Ka sono preservati, la sintomatologia tende ad essere più lieve, benché comunque presente. Generalmente, non vi è nefrocalcinosi.

Sindrome di Bartter di tipo IV e IV B

In entrambi i tipi di variante IV vi è il coinvolgimento di geni implicati nella corretta sintesi dei canali del cloro Ka e Kb. Poiché entrambi i canali risultano compromessi, la sintomatologia tende ad essere più grave rispetto a quanto non avviene per la variante III della sindrome. I neonati possono inizialmente manifestare un quadro clinico che imita l'ipoaldosteronismo ma che poi evolve verso l'alcalosi metabolica ipokaliemica quando l'organismo tenta di compensare la mancata attività dei suddetti canali del calcio. Caratteristica delle varianti IV e IV B della sindrome di Bartter è la comparsa di sordità neurosensoriale.

Sindrome di Bartter di tipo V

La variante V della sindrome di Bartter è provocata da una mutazione che interessa il gene codificante per il recettore sensibile al calcio, implicato nell'inibizione del riassorbimento di acqua e di diversi ioni, quali calcio, potassio e sodio. L'alterato funzionamento di questo recettore porta alla comparsa di ipocalcemia e conseguente ipercalciuria associate ai sintomi caratteristici della sindrome di Bartter.

Diagnosi

Come si effettua la Diagnosi della Sindrome di Bartter?

La diagnosi della sindrome di Bartter si effettua sulla base del quadro clinico del paziente e sull'esecuzione di esami specifici - del sangue e delle urine - volti ad individuare la presenza e la concentrazione di elettroliti (sodio, potassio, cloruro, magnesio, bicarbonato, calcio) e di sostanze specifiche (renina e aldosterone) a livello plasmatico e/o urinario.

La diagnosi definitiva è tuttavia possibile con la sola esecuzione di appositi test genetici.

La diagnosi differenziale, invece, va posta nei confronti della pseudo-sindrome di Bartter, della sindrome di Gitelman, della fibrosi cistica e della malattia celiaca.

Nei casi in cui vi è un rischio certo (ad esempio, genitori portatori sani e/o malati) che il neonato possa manifestare la malattia, è altresì possibile la diagnosi prenatale.

Cura e Trattamento

Esistono Cure e Trattamenti contro la Sindrome di Bartter?

Purtroppo, poiché si tratta di una malattia le cui cause risiedono in una mutazione genetica, al momento non esistono cure definitive in grado di risolvere definitivamente la sindrome di Bartter. Le terapie messe in pratica, pertanto, sono generalmente di tipo sintomatologico e mirano a ripristinare, per quanto possibile, le condizioni normali e i livelli fisiologici di sali che non vengono riassorbiti in maniera efficiente dal rene.

Più nel dettaglio, attualmente, il trattamento farmacologico prevede la somministrazione di:

• Integratori di sali minerali (in particolare ma non esclusivamente, di potassio) allo scopo di compensarne il mancato riassorbimento;
• Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) come, ad esempio, l'indometacina. Tali farmaci vengono somministrati allo scopo di diminuire i livelli eccessivamente alti di prostaglandina E2;
• Diuretici risparmiatori di potassio (somministrati allo scopo di ridurre l'escrezione di potassio con le urine).

Nei casi più gravi e/o in condizioni di stress (insorgenza di altre malattie, interventi chirurgici, ecc.), il reintegro di potassio e altri sali minerali può essere effettuato per via endovenosa, naturalmente, una simile operazione deve essere effettuata da personale sanitario specializzato.

Prognosi

Qual è la Prognosi per i Pazienti affetti da Sindrome di Bartter?

La prognosi della sindrome di Bartter dipende da diversi fattori, come la variante che ha colpito il paziente, la precocità della diagnosi e la conseguente tempestività nell'inizio della terapia.

Nei pazienti affetti da sindrome di Bartter classica (variante III), in seguito a diagnosi precoce e trattamento appropriato in neonati e bambini piccoli, pare si possano ottenere miglioramenti significativi per quel che riguarda la crescita e lo sviluppo.

Nei casi molto gravi, invece, le aspettative di vita dei pazienti affetti da sindrome di Bartter, purtroppo, sono piuttosto ridotte.