Epstein Barr Virus - EBV

Virus EBV

Il Virus Epstein-Barr (EBV o HHV-4 o Herpes human virus 4) è un virus a DNA appartenente alla famiglia degli Herpesvirus, la stessa di varicella, fuoco di S. Antonio ed Herpes labiale/genitale.

Le infezioni veicolate dal Virus Epstein-Barr sono estremamente comuni: basti pensare che il 90-95% della popolazione mondiale è venuta in contatto con l'EBV almeno una volta nella vita.

Infezioni correlate

La manifestazione clinica più ricorrente associata al Virus Epstein-Barr è la mononucleosi infettiva acuta, una sindrome autolimitante tipica di adolescenti e giovani adulti. Tuttavia, non si deve dimenticare che il Virus Epstein-Barr è coinvolto anche nella genesi di patologie più gravi, potenzialmente mortali. Sembra infatti che le infezioni ricorrenti da EBV siano relazionate anche con la comparsa di alcune malattie tumorali, tra cui:

• linfoma di Hodgkin
• linfoma di Burkitt
• carcinoma nasofaringeo
• linfomi del sistema nervoso centrale associati ad infezioni da HIV

Inoltre, il virus Epstein-Barr sarebbe in qualche modo coinvolto nella genesi della sclerosi multipla.

In questo articolo cercheremo di far luce su un interrogativo frequente: come può uno stesso virus trasmettere infezioni benigne, di semplice risoluzione (mononucleosi), e nello stesso tempo ricoprire un ruolo determinante nella genesi di linfomi o tumori? Per rispondere al quesito, è doveroso fare un passo indietro e studiare la modalità di trasmissione, e i differenti cicli vitali/di replicazione del Virus Epstein-Barr.

Trasmissione del virus

L'uomo rappresenta l'ospite esclusivo del Virus Epstein-Barr, malgrado alcune specie di scimmie antropomorfe ne costituiscano un ulteriore, possibile, serbatoio. Il Virus Epstein-Barr è presente nelle secrezioni orofaringee dell'ospite e viene trasmesso quasi esclusivamente attraverso la saliva.
Il Virus Epstein-Barr può essere trasmesso anche per via ematica e contatto sessuale; ad ogni modo, queste modalità di trasmissione sono estremamente rare.
Dopo l'iniziale inoculazione nelle cellule bersaglio dell'ospite, il virus si replica nelle cellule epiteliali nasofaringee. Quindi, diffondendo nelle diverse sedi dell'organismo, il Virus Epstein-Barr giunge dapprima nelle ghiandole salivari e nei linfonodi dei tessuti orofaringei, successivamente nel sistema linforeticolare (linfociti B del sangue periferico), giungendo dunque nella milza e nel fegato.
Sono stati identificati due ceppi del Virus Epstein-Barr, EBV-1 ed EBV-2 (noti anche come EBV di tipo A e B); nonostante i geni espressi dai due ceppi durante l'infezione latente (di seguito analizzata) presentino alcune lievi differenze, le affezioni acute da essi veicolate risultano apparentemente identiche. I due ceppi del Virus Epstein-Barr sono stati individuati in tutto il mondo, e possono contemporaneamente infettare la stessa persona.

Ciclo litico e ciclo latente

Il Virus Epstein-Barr presenta una forma sferica ed è costituito da una doppia membrana lipoproteica, il tegumento, che avvolge il capside icosaedrico (composto da capsomeri: 150 esoni e 12 pentoni). Il capside, conserva al suo interno il genoma (DNA a doppia elica).
Le cellule bersaglio del Virus Epstein-Barr sono i linfociti B umani: sulla superficie della membrana, i linfociti B presentano un recettore, a cui vi si legano alcune glicoproteine specifiche del virus EBV (gp325 e gp42).
Il Virus Epstein-Barr veicola le infezioni mediante due meccanismi:

1. CICLO LITICO: il Virus Epstein-Barr entra nella cellula ospite (linfocita B), inserisce il proprio genoma e produce numerosissimi nuovi virioni (composti da acido nucleico + proteine). La cellula ospite è perciò destinata alla lisi: dopodiché, i virioni sono liberi ed infettano le cellule vicine, diffondendosi a macchia d'olio.
2. CICLO LATENTE O LISOGENO: in questo caso, il Virus Epstein-Barr inietta il proprio genoma direttamente nel DNA della cellula ospite. Il patrimonio genetico della cellula infettata prende il nome di "provirus". Quando la cellula ospite si duplica, il DNA del virus viene trasmesso anche alle cellule figlie. Il Virus Epstein-Barr rimane in uno stato di LATENZA, senza produrre cellule virali (virioni). Questa "latenza" può durare anche molto tempo: quanto detto spiega il motivo per cui un soggetto venuto a contatto con il Virus Epstein-Barr può ospitare un certo numero di cellule infettate per tutta la vita, senza mai sviluppare i sintomi dell'infezione.

Durante il ciclo latente, il Virus Epstein-Barr produce alcune proteine virali dette antigeni EBNA (Epstein Barr Nuclear Antigens). Sono stati individuati 6 differenti antigeni EBNA, distinti con i numeri compresi tra 1 e 6. Queste proteine virali modulano l'espressione di alcuni geni ed attivano i linfociti B, inducendoli alla cosiddetta "immortalizzazione cellulare" (una proliferazione indefinita ed incontrollata).

Latenza e tumori

La proliferazione indiscriminata dei linfociti B è influenzata da tre elementi:

• Antigeni o proteine virali EBNA
• 3 proteine di membrana: LMP1-2A-2B
• 2 tipi di RNA non poliadenilati: EBER1 ed EBER2

Proprio in base alla combinazione di questi tre elementi, è possibile distinguere tre forme differenti di latenza, con la relativa affezione associata:

• Latenza di tipo I: sembra essere associata al linfoma di Burkitt → espressione di EBNA-1 + promotore Q (Qp) + EBER 1 e 2 + LMP2A
• Latenza di tipo II: correlata al carcinoma nasofaringeo → espressione della combinazione di EBNA-1 + promotore Q (Qp) + LMP1, LMP2A, EBERs
• Latenza di tipo III: similmente alla latenza di tipo I, anche questa variante risulta probabilmente associata al linfoma di Burkitt. Inoltre, è riscontrata in alcuni linfomi (innescati da virus Epstein-Barr), nei malati di AIDS → EBNA 1-2-3-4-5-6 sono trascritti dal promotore Wp/Cp. Vengono trascritte 9 proteine di latenza.

In conclusione, il 90-95% della popolazione mondiale è portatrice del Virus Epstein-Barr: in molti soggetti, il Virus non genera alcun danno, in altri sviluppa la mononucleosi infettiva e, in un numero ancor più ristretto, l'EBV contribuisce alla genesi di alcuni tumori maligni. Ci trovano dunque di fronte ad un una sorta di "paradosso apparente": il rischio di sviluppare forme tumorali a partire da un'infezione da Virus Epstein-Barr dipende dall'integrità del sistema immunitario dell'ospite e dall'espressione delle proteine virali. Chiaramente, i malati di AIDS, i trapiantati e tutti i pazienti con una grave compromissione del sistema immunitario, sono più sensibili alle infezioni dal Virus Epstein-Barr, dunque più a rischio di sviluppare forme tumorali.