Xarelto - Foglio Illustrativo

IndicazioniPerché si usa Xarelto? A cosa serve?

Xarelto le è stato somministrato perché le è stata diagnosticata una sindrome coronarica acuta (un insieme di condizioni che include attacco di cuore e angina instabile, una forma grave di dolore toracico) ed è stato riscontrato un aumento di alcuni marcatori cardiaci negli esami del sangue.

Negli adulti, Xarelto riduce il rischio di un altro attacco di cuore o il rischio di morire a causa di una malattia correlata al cuore o ai vasi sanguigni.

Xarelto contiene il principio attivo rivaroxaban e appartiene a un gruppo di medicinali chiamati agenti antitrombotici. La sua azione è dovuta al blocco di un fattore della coagulazione (Fattore Xa) a cui fa seguito una ridotta tendenza del sangue a formare coaguli.

Xarelto non le verrà somministrato da solo. Il medico le prescriverà anche:

• acido acetilsalicilico (anche noto come aspirina) oppure
• acido acetilsalicilico più clopidogrel o ticlopidina.

ControindicazioniQuando non dev'essere usato Xarelto

Non prenda Xarelto

• se è allergico a rivaroxaban o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale (elencati al paragrafo 6)
• se ha emorragie (sanguinamenti) eccessive
• se ha una malattia o una condizione in una parte del corpo che aumenta il rischio di gravisanguinamenti (ad es. ulcere dello stomaco, ferite o sanguinamenti nel cervello, recenti interventi chirurgici al cervello o agli occhi)
• se sta prendendo medicinali per prevenire la coagulazione (ad es. warfarin, dabigatran, apixaban od eparine), tranne nel caso di cambiamento di terapia anticoagulante o quando sta ricevendo eparine attraverso un catetere venoso od arterioso per tenerlo aperto.
• se ha una sindrome coronarica acuta e precedentemente ha avuto un sanguinamento o un coagulo di sangue nel cervello (ictus)
• se ha una malattia del fegato che aumenta il rischio di emorragie,
• durante la gravidanza o l'allattamento

Non prenda Xarelto e informi il medico se una delle condizioni descritte la riguarda.

Precauzioni per l'usoCosa serve sapere prima di prendere Xarelto

Si rivolga al medico o al farmacista prima di prendere Xarelto

Faccia particolare attenzione con Xarelto

- se ha un aumentato rischio di emorragie, come potrebbe essere in caso di:

• grave malattia dei reni, perché la funzione renale può modificare la quantità di medicinale attivonell'organismo
• se sta prendendo altri medicinali per prevenire la coagulazione (ad es. warfarin, dabigatranetexilato, apixaban od eparina), nel caso di cambiamento di terapia anticoagulante o quando sta ricevendo eparine attraverso un catetere venoso od arterioso per tenerlo aperto (vedere paragrafo "Altri medicinali e Xarelto")
• disturbi della coagulazione
• pressione sanguigna molto alta, non controllata con medicinali
• malattie dello stomaco o dell'intestino che potrebbe provocare sanguinamento, ad esempioinfiammazione dell'intestino o dello stomaco, o infiammazione dell'esofago, ad esempio causata dalla malattia da reflusso gastroesofageo (malattia in cui l'acidità dello stomaco risale nell'esofago)
• un disturbo ai vasi sanguigni del fondo dell'occhio (retinopatia)
• una malattia polmonare con bronchi dilatati e pieni di pus (bronchiectasia),oppure un precedente sanguinamento dai polmoni
• un tumore situato in un organo critico del corpo
• ha più di 75 anni
• pesa 60 kg o meno

Se una delle condizioni descritte la riguarda informi il medico prima di prendere Xarelto. Il medico deciderà se deve essere trattato con questo medicinale e se deve essere tenuto sotto stretta osservazione.

Se deve sottoporsi a un intervento chirurgico:

• è molto importante prendere Xarelto prima e dopo l'intervento esattamente nei tempi indicati dal medico.

Bambini e adolescenti

Xarelto non è raccomandato nelle persone al di sotto dei 18 anni di età. Non sono disponibili informazioni sufficienti sul suo uso nei bambini e negli adolescenti.

InterazioniQuali farmaci o alimenti possono modificare l'effetto di Xarelto

Informi il medico o il farmacista se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale, compresi quelli senza prescrizione medica.

- Se sta prendendo:

• alcuni medicinali contro le infezioni da funghi (ad es. ketoconazolo, itraconazolo,voriconazolo, posaconazolo), a meno che non vengano solo applicati sulla pelle
• alcuni medicinali antivirali contro HIV / AIDS (ad es. ritonavir)
• altri medicinali usati per inibire la coagulazione (ad es. enoxaparina, clopidogrel o antagonistidella vitamina K come warfarin e acenocumarolo)
• medicinali anti-infiammatori e anti-dolorifici (ad es. naprossene o acido acetilsalicilico)
• dronedarone, un medicinale usato nel trattamento della fibrillazione atriale

Se una delle condizioni descritte la riguarda, informi il medico prima di prendere Xarelto, perché l'effetto di Xarelto può essere potenziato. Il medico deciderà se deve essere trattato con questo medicinale e se deve essere tenuto sotto stretta osservazione.

Se il medico ritiene che lei abbia un rischio aumentato di sviluppare ulcere allo stomaco o all'intestino, potrà prescriverle un trattamento preventivo contro le ulcere.

- Se sta prendendo:

• alcuni medicinali per il trattamento dell'epilessia (fenitoina, carbamazepina, fenobarbital)
• iperico (Hypericum perforatum), un medicinale di origine vegetale usato per la depressione
• rifampicina, un antibiotico

Se una delle condizioni descritte la riguarda, informi il medico prima di prendere Xarelto, poiché gli effetti di Xarelto potrebbero essere ridotti. Il medico deciderà se deve essere trattato con Xarelto e se deve essere tenuto sotto stretta osservazione.

AvvertenzeÈ importante sapere che:

Gravidanza e allattamento

Non prenda Xarelto durante la gravidanza o l'allattamento. Se esiste la possibilità di iniziare una gravidanza, usi un metodo anticoncezionale affidabile durante l'assunzione di Xarelto. Se inizia una gravidanza mentre assume questo medicinale, informi immediatamente il medico, che deciderà come proseguire il trattamento.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

Xarelto può causare capogiro (effetto indesiderato comune) o mancamenti (effetto indesiderato non comune) (vedere paragrafo 4, "Possibili effetti indesiderati"). Se compaiono questi sintomi, non guidi veicoli e non usi macchinari.

Xarelto contiene lattosio.

Se il medico le ha diagnosticato un'intolleranza ad alcuni zuccheri, lo contatti prima di prendere questo medicinale.

Dose, Modo e Tempo di SomministrazioneCome usare Xarelto: Posologia

Prenda questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico. Se ha dubbi consulti il medico o il farmacista.

Quale dose prendere

La dose raccomandata è una compressa da 2,5 mg due volte al giorno. Prenda Xarelto sempre alla stessa ora del giorno (per esempio, una compressa al mattino e una alla sera). Questo medicinale può essere assunto con o senza i pasti.

Se ha difficoltà a deglutire la compressa intera, chieda al medico come assumere Xarelto in altro modo. La compressa può essere frantumata e mescolata con un po' d'acqua o con purea di mele immediatamente prima di assumerla.

Se necessario, il medico può somministrarle la compressa frantumata di Xarelto attraverso un tubo inserito nello stomaco.

Xarelto non le verrà somministrato da solo. Il medico le prescriverà anche:

• acido acetilsalicilico (anche noto come aspirina) oppure
• acido acetilsalicilico più clopidogrel o ticlopidina.

Il medico le prescriverà la dose corretta di questi medicinali (generalmente da 75 a 100 mg di acido acetilsalicilico al giorno oppure una dose giornaliera di 75 - 100 mg di acido acetilsalicilico più una dose giornaliera di 75 mg di clopidogrel o una dose giornaliera standard di ticlopidina).

Quando iniziare con Xarelto

Il trattamento con Xarelto deve iniziare il più presto possibile dopo la stabilizzazione della sindrome coronarica acuta, non prima di 24 ore dopo il ricovero in ospedale e nel momento in cui la terapia anticoagulante parenterale (per iniezione) verrebbe normalmente interrotta.Il medico deciderà quanto a lungo continuare il suo trattamento.

SovradosaggioCosa fare se avete preso una dose eccessiva di Xarelto

Se prende più Xarelto di quanto deve

Si rivolga immediatamente al medico se ha preso troppe compresse di Xarelto. Se ha preso una quantità eccessiva di Xarelto, il rischio di emorragie aumenta.

Se dimentica di prendere Xarelto

Non prenda una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose. Se dimentica una dose, prenda la dose successiva all'ora abituale.

Se interrompe il trattamento con Xarelto

Prenda regolarmente Xarelto per tutto il tempo prescritto dal medico.

Non interrompa l'assunzione di Xarelto senza averne prima parlato con il medico. Se interrompe l'assunzione di questo medicinale, può aumentare il rischio di un nuovo attacco di cuore o di un ictus o di morire per una malattia del cuore o dei vasi sanguigni.

Se ha qualsiasi dubbio sull'uso di questo medicinale, si rivolga al medico o al farmacista.

Effetti IndesideratiQuali sono gli effetti collaterali di Xarelto

Come tutti i medicinali, Xarelto può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino.

Come altri medicinali simili (agenti antitrombotici), Xarelto può causare un'emorragia che può potenzialmente mettere in pericolo la vita del paziente. Una emorragia massiva può causare un calo improvviso della pressione arteriosa (shock). In alcuni casi, l'emorragia può non essere evidente.

Possibili effetti indesiderati che possono indicare un sanguinamento:

Informi immediatamente il medico se nota la comparsa di uno qualsiasi dei seguenti effetti indesiderati:

• perdita di sangue prolungata o eccessiva
• debolezza inusuale, stanchezza, pallore, capogiro, mal di testa, gonfiori di origine sconosciuta, affanno,dolore al petto o angina pectoris, che possono essere segni di emorragia,

Il medico potrà decidere di tenerla sotto stretta osservazione o modificare il tipo di trattamento.

Elenco complessivo dei possibili effetti indesiderati:

Comuni (possono interessare fino a 1 utilizzatore su 10)

• emorragia nello stomaco o nell'intestino, emorragia urogenitale (inclusi sangue nelle urine e mestruazioniabbondanti), perdita di sangue dal naso, emorragia gengivale
• emorragia nell'occhio (inclusa l'emorragia nel bianco dell'occhio)
• sanguinamento nei tessuti o in una cavità dell'organismo (ematoma, lividi)
• emissione di sangue con la tosse
• sanguinamento dalla pelle o sotto la pelle
• sanguinamento dopo un intervento chirurgico
• perdita di sangue o liquido dalla ferita chirurgica
• gonfiore agli arti
• dolore agli arti
• febbre
• riduzione del numero di globuli rossi, che può essere causa di pallore e di debolezza o affanno
• mal di stomaco, cattiva digestione, nausea o vomito, stitichezza, diarrea
• bassa pressione sanguigna (i sintomi comprendono capogiro o svenimento in posizione eretta)
• diminuzione delle forze e dell'energia (debolezza, stanchezza), mal di testa, capogiro,
• eruzione cutanea, prurito
• malfunzionamento dei reni (può essere accertato con le analisi effettuate dal medico)
• aumento di alcuni enzimi del fegato negli esami del sangue

Non comuni (possono interessare fino a 1 utilizzatore su 100)

• emorragia nel cervello o all'interno del cranio
• emorragia in un'articolazione, che causa dolore e gonfiore
• svenimento
• malessere
• bocca secca
• battito cardiaco accelerato
• reazioni allergiche, incluse reazioni allergiche cutanee
• orticaria
• malfunzionamento del fegato (può essere accertato con le analisi effettuate dal medico)
• le analisi del sangue possono evidenziare un aumento della bilirubina, di alcuni enzimi del pancreas o delfegato o del numero di piastrine

Rari (possono interessare fino a 1 utilizzatore su 1.000)

• sanguinamento in un muscolo
• gonfiore localizzato
• colorazione gialla della pelle e degli occhi (ittero)
• formazione di un accumulo di sangue (ematoma) nell'inguine come complicanza di una procedura a livello cardiaco che prevede l'inserimento di un catetere nell'arteria della gamba (pseudoaneurisma)

Frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

• aumento della pressione nei muscoli delle gambe o delle braccia dopo un'emorragia, che causa dolore, gonfiore, alterazioni della sensibilità, intorpidimento o paralisi (sindrome compartimentale dopo un'emorragia)
• compromissione renale dopo un'emorragia intensa

I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati da quando il medicinale è stato autorizzato: angioedema ed edema allergico (gonfiore del viso, delle labbra, della bocca, della lingua o della gola).

Segnalazione degli effetti indesiderati

Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga almedico o al farmacista. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell'Allegato V.Segnalando gli effetti indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

Scadenza e Conservazione

Tenere questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sul cartone e su ogni blister dopo Scad./EXP. La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno di quel mese.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Non getti alcun medicinale nell'acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l'ambiente.

Composizione e forma farmaceutica

Cosa contiene Xarelto

• Il principio attivo è rivaroxaban. Ogni compressa contiene 2,5 mg di rivaroxaban.
• Gli altri componenti sono:

Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, lattosio monoidrato, ipromellosa, sodio laurilsolfato, magnesio stearato.

Pellicola di rivestimento della compressa: macrogol 3350, ipromellosa, titanio diossido (E 171), ossido di ferro giallo (E 172).

Descrizione dell'aspetto di Xarelto e contenuto della confezione

Le compresse rivestite con film di Xarelto da 2,5 mg sono di colore giallo chiaro, rotonde, biconvesse, con la croce BAYER impressa su un lato e "2.5" e un triangolo impressi sull'altro lato.

Le compresse sono fornite in blister in scatole da 14, 28, 30, 56, 60, 98, 168 o 196 compresse rivestite con film o blister divisibili per dose unitaria in scatole da 10 x 1 o 100 x 1 compresse rivestite con film oin confezioni multiple comprendenti 10 confezioni contenenti ciascuna 10 x 1 compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

Ulteriori informazioni su Xarelto sono disponibili nella scheda "Riassunto delle Caratteristiche".

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

XARELTO 2,5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

▼ Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa rivestita con film contiene 2,5 mg di rivaroxaban.

Eccipiente con effetti noti:

ogni compressa rivestita con film contiene 33,92 mg di lattosio (sotto forma di monoidrato), vedere paragrafo 4.4.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA

Compressa rivestita con film (compressa).

Compresse rotonde, biconvesse, di colore giallo chiaro (diametro 6 mm, raggio di curvatura mm), con la croce BAYER impressa su di un lato e "2.5" e un triangolo impressi sull'altro lato.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Xarelto, somministrato insieme con il solo acido acetilsalicilico (acetylsalicylic acid, ASA) o con ASA e clopidogrel o ticlopidina, è indicato per la prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti adulti dopo una sindrome coronarica acuta (SCA) con biomarcatori cardiaci elevati (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia

La dose raccomandata è 2,5 mg due volte al giorno.

Inoltre, i pazienti devono assumere una dose giornaliera di 75-100 mg di ASA o una dose giornaliera di 75-100 mg di ASA in aggiunta a una dose giornaliera di 75mg di clopidogrel oppure a una dose giornaliera standard di ticlopidina.

Il trattamento deve essere regolarmente valutato nel singolo paziente considerando da un lato il rischio di eventi ischemici e dall'altro i rischi di sanguinamento. Un prolungamento del trattamento oltre i 12 mesi deve essere valutata in base ad ogni singolo paziente, perché le esperienze fino ai 24 mesi sono limitate (vedere paragrafo 5.1)

Il trattamento con Xarelto deve iniziare il più presto possibile dopo la stabilizzazione dell'evento di SCA (procedure di rivascolarizzazione incluse); non prima di 24ore dopo il ricovero in ospedale e nel momento in cui la terapia anticoagulante parenterale verrebbe normalmente sospesa.

In caso di dimenticanza di una dose, il paziente deve proseguire con la dose regolare raccomandata secondo lo schema di assunzione stabilito. Non deve essere assunta una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose.

Passaggio dagli antagonisti della vitaminaK (AVK) a Xarelto

Nei pazienti che passano dagli AVK a Xarelto, dopo l'assunzione di Xarelto i valori dell'International Normalized Ratio (INR) saranno falsamente elevati. L'INR non è indicato per misurare l'attività anticoagulante di Xarelto e quindi non deve essere utilizzato (vedere paragrafo4.5).

Passaggio da Xarelto agli antagonisti della vitaminaK (AVK)

Durante la transizione da Xarelto agli AVK esiste la possibilità di un effetto anticoagulante inadeguato. Ogni qualvolta si passi ad un altro anticoagulante deve essere assicurato un livello di anticoagulazione adeguato e continuo. Si noti che Xarelto può contribuire a innalzare l'INR.

Nei pazienti che passano da Xarelto agli AVK, gli AVK devono essere somministrati in associazione fino a che l'INR sia ≥2,0. Nei primi due giorni della fase di transizione, la posologia degli AVK deve essere quella iniziale standard mentre, successivamente, sarà basata sull'INR. Nella fase di trattamento concomitante con Xarelto e AVK, l'INR deve essere determinato non prima che siano trascorse 24ore dalla dose precedente di Xarelto, ma prima della dose successiva. Dopo l'interruzione di Xarelto, l'INR può essere determinato in modo affidabile dopo che siano trascorse almeno 24ore dall'ultima dose (vedere paragrafi4.5 e5.2).

Passaggio dagli anticoagulanti parenterali a Xarelto

Nei pazienti in trattamento con un anticoagulante parenterale, interrompere il trattamento con l'anticoagulante parenterale e iniziare la terapia con Xarelto da 0 a 2ore prima del momento in cui sarebbe dovuta avvenire la successiva somministrazione del medicinale parenterale (ad es. eparina a basso peso molecolare) o al momento dell'interruzione di un medicinale parenterale a somministrazione continua (ad es. eparina non frazionata per via endovenosa).

Passaggio da Xarelto agli anticoagulanti parenterali

Somministrare la prima dose dell'anticoagulante parenterale quando la dose successiva di Xarelto avrebbe dovuto essere somministrata.

Popolazioni particolari

Compromissione renale

I limitati dati clinici relativi ai pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina 15-29ml/min) indicano che le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban aumentano in misura significativa. Pertanto Xarelto deve essere usato con cautela in questi pazienti. Non è raccomandato l'uso in pazienti con clearance della creatinina

Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con lieve compromissione renale (clearance della creatinina 50-80ml/min) o moderata compromissione renale (clearance della creatinina 30-49ml/min) (vedere paragrafo5.2).

Compromissione epatica

Xarelto è controindicato nei pazienti con patologie epatiche associate a coagulopatia e rischio emorragico clinicamente significativo, compresi i pazienti cirrotici con Child Pugh B e C (vedere paragrafi4.3 e 5.2).

Popolazione anziana

Nessun aggiustamento della dose ù (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Peso corporeo

Nessun aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Sesso

Nessun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di Xarelto nei bambini di età compresa tra 0 e 18anni non sono state verificate. Non ci sono dati disponibili, pertanto l'uso di Xarelto non è raccomandato nei bambini al di sotto dei 18anni.

Modo di somministrazione

Per uso orale.

Xarelto può essere assunto con o senza cibo (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).

Per i pazienti incapaci di deglutire le compresse intere, la compressa di Xarelto può essere frantumata e mescolata con un po' d'acqua o purea di mele immediatamente prima dell'uso e somministrata per via orale.

Una volta frantumata, la compressa di Xarelto può anche essere somministrata tramite sonda gastrica, previa conferma del corretto posizionamento della sonda. La compressa frantumata deve essere somministrata con una piccola quantità d'acqua tramite sonda gastrica, che successivamente deve essere risciacquata con acqua (vedere paragrafo5.2).

04.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Emorragie clinicamente significative in atto.

Lesioni o condizioni tali da costituire un rischio significativo di sanguinamento maggiore. Queste possono includere ulcerazione gastrica recente o in corso, presenza di neoplasie maligne ad alto rischio di sanguinamento, recente traumatismo cerebrale o spinale, intervento chirurgico cerebrale, spinale od oftalmico, recente emorragia intracranica, varici esofagee accertate o sospette, malformazioni arteriovenose, aneurismi vascolari o disfunzioni vascolari maggiori a livello intraspinale o intracerebrale.

Trattamento concomitante con altri anticoagulanti, come le eparine non frazionate, le eparine a basso peso molecolare (enoxaparina, dalteparina, ecc.), i derivati dell'eparina (fondaparinux, ecc.), gli anticoagulanti orali (warfarin, dabigatran etexilato, apixaban, ecc.), tranne nel caso specifico di cambiamento di terapia anticoagulante (vedere paragrafo4.2) o quando le eparine non frazionate siano somministrate a dosi necessarie per mantenere in efficienza un catetere centrale aperto, venoso o arterioso (vedere paragrafo4.5).

Trattamento concomitante della SCA con terapia antipiastrinica in pazienti con pregresso ictus o attacco ischemico transitorio (transient ischaemic attack, TIA) (vedere paragrafo4.4).

Patologie epatiche associate a coagulopatia e rischio emorragico clinicamente significativo, compresi i pazienti cirrotici con Child PughB e C (vedere paragrafo 5.2).

Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6).

04.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego

L'efficacia e la sicurezza di Xarelto sono state studiate in associazione con gli agenti antipiastrinici aspirina e clopidogrel/ticlopidina. Il trattamento con altri agenti antipiastrinici, come ad es. prasugel o ticagrelor, non è stato studiato e non è raccomandato.

Si raccomanda la sorveglianza secondo la prassi usuale nel paziente in terapia anticoagulante per l'intera durata del trattamento.

Rischio emorragico

Come con gli altri anticoagulanti, i pazienti che assumono Xarelto devono essere attentamente monitorati in relazione ai segni di sanguinamento. Si raccomanda di usarlo con cautela in condizioni di aumentato rischio di emorragia. La somministrazione di Xarelto dev'essere sospesa in caso di grave emorragia.

Negli studi clinici i sanguinamenti della mucosa (ad es. epistassi, sanguinamenti gengivali, gastrointestinali e genito-urinari) e l'anemia sono stati segnalati più frequentemente durante il trattamento a lungo termine con rivaroxaban in aggiunta a una terapia antipiastrinica singola o doppia. Perciò, oltre ad un'adeguata sorveglianza clinica, può essere importante, se ritenuto opportuno, effettuare dei controlli di laboratorio su emoglobina/ematocrito per rilevare dei sanguinamenti occulti.

Diverse sottopopolazioni di pazienti, descritte di seguito in dettaglio, hanno un rischio emorragico aumentato. Pertanto, l'uso di Xarelto in associazione a una doppia terapia antipiastrinica in pazienti notoriamente a maggior rischio di sanguinamento deve essere valutato in considerazione del beneficio in termini di prevenzione di eventi aterotrombotici. Inoltre, tali pazienti devono essere sottoposti ad attento monitoraggio per la comparsa di segni e sintomi di complicanze emorragiche e anemia dopo l'inizio del trattamento (vedere paragrafo4.8).

Una riduzione dell'emoglobina o della pressione arteriosa di origine sconosciuta deve indurre a ricercare un focolaio emorragico.

Anche se il trattamento con rivaroxaban non richiede il monitoraggio continuo dell'esposizione, la misurazione dei livelli di rivaroxaban con un dosaggio quantitativo calibrato anti-fattore Xa può essere utile in situazioni eccezionali, quando la conoscenza dell'esposizione a rivaroxaban può essere d'aiuto nel prendere una decisione clinica, come nei casi di sovradosaggio e di chirurgia d'emergenza (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).

Compromissione renale

Nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina livelli plasmatici di rivaroxaban possono aumentare in misura significativa (in media 1,6volte), e questo può aumentare il rischio emorragico. Xarelto deve essere usato con cautela nei pazienti con clearance della creatinina compresa fra 15e29ml/min. Non è raccomandato l'uso nei pazienti con clearance della creatinina

Nei pazienti con moderata compromissione renale (clearance della creatinina 30-49ml/min) che stanno assumendo altri medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di rivaroxaban, Xarelto deve essere usato con cautela (vedere paragrafo4.5).

Interazioni con altri medicinali

L'uso di Xarelto non è raccomandato nei pazienti in trattamento concomitante con antimicotici azolici per via sistemica (quali ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) o inibitori delle proteasi del HIV (ad es. ritonavir). Questi principi attivi sono potenti inibitori del CYP3A4 e della P-gp e possono pertanto aumentare le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban in misura clinicamente rilevante (in media 2,6volte): ciò può essere causa di un aumento del rischio emorragico (vedere paragrafo4.5).

Usare cautela se i pazienti sono in trattamento concomitante con medicinali che influiscono sull'emostasi, come i medicinali anti-infiammatori non steroidei (FANS), l'acido acetilsalicilico e gli antiaggreganti piastrinici. Per i pazienti a rischio di ulcera peptica può essere preso in considerazione un idoneo trattamento profilattico (vedere paragrafo4.5).

Dopo una sindrome coronarica acuta, il paziente in trattamento con Xarelto e ASA o con Xarelto e ASA più clopidogrel/ticlopidina deve ricevere un trattamento concomitante con FANS solo se il beneficio supera il rischio emorragico.

Altri fattori di rischio emorragico

Come con altri antitrombotici, rivaroxaban non è raccomandato nei pazienti ad aumentato rischio emorragico, come in caso di:

• disturbi emorragici congeniti o acquisiti

• ipertensione arteriosa grave non controllata

• altra malattia gastrointestinale senza ulcerazione attiva che può potenzialmente portare a complicanze emorragiche (per esempio malattia infiammatoria intestinale, esofagite, gastrite e malattia da reflusso gastroesofageo)

• retinopatia vascolare

• bronchiectasia o anamnesi di emorragia polmonare

Deve essere utilizzato con cautela nei pazienti SCA:

• >75anni di età se somministrato insieme con il solo ASA o ad ASA più clopidogrel o ticlopidina

• con basso peso corporeo (

Pazienti con pregresso ictus o TIA

Xarelto 2,5 mg è controindicato per il trattamento della SCA nei pazienti con pregresso ictus o TIA (vedere paragrafo4.3). Sono stati studiati alcuni pazienti SCA con pregresso ictus o TIA, ma i limitati dati di efficacia disponibili indicano che questi pazienti non traggono beneficio dal trattamento.

Anestesia o puntura spinale / epidurale

In caso di anestesia neurassiale (anestesia spinale / epidurale) o puntura spinale / epidurale, i pazienti trattati con agenti antitrombotici per la prevenzione delle complicanze tromboemboliche sono esposti al rischio di ematoma epidurale o spinale, che può causare una paralisi prolungata o permanente. Questo rischio può aumentare in caso di uso post-operatorio di cateteri epidurali a permanenza o di uso congiunto di medicinali che alterano l'emostasi. Il rischio può aumentare anche in caso di puntura epidurale o spinale traumatica o ripetuta. I pazienti devono essere controllati frequentemente riguardo a segni e sintomi di alterazioni neurologiche (ad es. intorpidimento o debolezza degli arti inferiori, disfunzione intestinale o vescicale). In presenza di compromissione neurologica sono necessari una diagnosi e un trattamento immediati. Prima dell'intervento neurassiale, il medico deve valutare il rapporto tra il beneficio atteso e il rischio presente nei pazienti in terapia anticoagulante o nei pazienti per i quali è in programma una terapia anticoagulante per la profilassi antitrombotica. Non vi è esperienza clinica riguardo l'utilizzo di rivaroxaban 2.5 mg con il solo ASA o con ASA più clopidogrel o ticlopidina in queste situazioni.

Al fine di ridurre il potenziale rischio di sanguinamento associato all'uso concomitante di rivaroxaban ed anestesia neurassiale (epidurale/spinale) o puntura spinale, si prenda in considerazione il profilo farmacocinetico di rivaroxaban. È preferibile posizionare o rimuovere un catetere epidurale o eseguire una puntura lombare quando si stima che l'effetto anticoagulante di rivaroxaban sia basso (vedere paragrafo 5.2). Tuttavia non è noto il tempo esatto per raggiungere, in ciascun paziente, un effetto anticoagulante sufficientemente basso.

Gli antiaggreganti piastrinici vanno sospesi secondo le istruzioni del produttore.

Raccomandazioni posologiche prima e dopo procedure invasive e interventi chirurgici

Qualora siano necessari una procedura invasiva o un intervento chirurgico, il trattamento con Xarelto 2,5 mg deve essere interrotto, se possibile e sulla base del giudizio clinico del medico, almeno 12ore prima dell'intervento. Se un paziente deve sottoporsi a un intervento di chirurgia elettiva e non si desidera un effetto antipiastrinico, la somministrazione degli antiaggreganti piastrinici deve essere interrotta secondo le istruzioni del produttore.

Se la procedura non può essere rimandata, l'aumentato rischio emorragico deve essere valutato in rapporto all'urgenza dell'intervento.

Il trattamento con Xarelto deve essere ripreso al più presto dopo la procedura invasiva o l'intervento chirurgico, non appena la situazione clinica lo consenta e sia stata raggiunta un'emostasi adeguata, in base alla valutazione del medico (vedere paragrafo5.2).

Popolazione anziana

L'età avanzata può causare un aumento del rischio emorragico (vedere paragrafo5.2).

Informazioni sugli eccipienti

Xarelto contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Inibitori del CYP3A4 e della P-gp

La somministrazione concomitante di rivaroxaban e ketoconazolo (400mguna volta al giorno) o ritonavir (600mgdue volte al giorno) ha indotto un aumento di 2,6/2,5volte dell'AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,7/1,6volte della Cmax media di rivaroxaban, con aumento significativo degli effetti farmacodinamici: ciò può essere causa di un aumento del rischio emorragico. Pertanto, l'uso di Xarelto non è raccomandato nei pazienti in trattamento concomitante per via sistemica con antimicotici azolici, quali ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo, o inibitori delle proteasi del HIV. Questi principi attivi sono inibitori potenti del CYP3A4 e della P-gp (vedere paragrafo4.4).

Si ritiene che i principi attivi che inibiscono in misura significativa solo una delle vie metaboliche di rivaroxaban, il CYP3A4 oppure la P-gp, aumentino le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban in misura minore. La claritromicina (500mgdue volte al giorno), ad esempio, considerata un inibitore potente del CYP3A4 e un inibitore da debole a moderato della P-gp, ha indotto un aumento di 1,5volte dell'AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,4 volte della Cmax. Tale aumento non è considerato clinicamente rilevante. (Per i pazienti con compromissione renale: vedere paragrafo4.4).

L'eritromicina (500mg tre volte al giorno), che inibisce il CYP3A4 e la P-gp in misura moderata, ha indotto un aumento di 1,3volte dell'AUC media e della Cmax media di rivaroxaban. Questo aumento non è considerato clinicamente rilevante.

Nei soggetti con compronissione renale lieve, l'eritromicina (500mg tre volte al giorno) ha indotto un aumento medio di 1,8volte dell'AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,6volte di Cmax in confronto ai soggetti con funzione renale normale. Nei soggetti con compromissione renale moderata, l'eritromicina ha indotto un aumento medio di 2,0volte dell'AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,6volte di Cmax in confronto ai soggetti con funzione renale normale. L'effetto dell'eritromicina è additivo a quello dell'insufficienza renale (vedere paragrafo4.4).

Il fluconazolo (400mg una volta al giorno), considerato un inibitore moderato del CYP3A4, ha aumentato di 1,4volte l'AUC media di rivaroxaban e di 1,3volte la Cmax media. Tale aumento non è considerato clinicamente rilevante (Per i pazienti con insufficienza renale: vedere paragrafo 4.4).

A causa dei limitati dati clinici disponibili con il dronedarone, la sua somministrazione in concomitanza con rivaroxaban deve essere evitata.

Anticoagulanti

Dopo somministrazione congiunta di enoxaparina (40mg dose singola) e rivaroxaban (10mg dose singola) è stato osservato un effetto additivo sull'attività anti-fattore Xa in assenza di altri effetti sui test della coagulazione (PT, aPTT). L'enoxaparina non ha modificato la farmacocinetica di rivaroxaban.

A causa del rischio emorragico aumentato, occorre usare cautela in caso di trattamento concomitante con qualsiasi altro anticoagulante (vedere paragrafo 4.3 e4.4).

FANS / antiaggreganti piastrinici

Dopo somministrazione concomitante di rivaroxaban (15mg) e di naproxene (500mg) non sono stati osservati aumenti clinicamente rilevanti del tempo di emorragia. Tuttavia, alcuni soggetti possono presentare una risposta farmacodinamica più pronunciata.

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative in caso di co-somministrazione di rivaroxaban e 500mg di acido acetilsalicilico.

Il clopidogrel (dose di carico di 300mg, seguita da una dose di mantenimento di 75mg) non ha mostrato alcuna interazione farmacocinetica con rivaroxaban (15mg), ma in una sottopopolazione di pazienti è stato osservato un aumento rilevante del tempo di emorragia, non correlato al grado di aggregazione piastrinica o ai livelli di P-selectina o del recettore GPIIb/IIIa.

Usare cautela se i pazienti sono in trattamento concomitante con FANS (compreso l'acido acetilsalicilico) e antiaggreganti piastrinici, perché questi medicinali aumentano tipicamente il rischio emorragico (vedere paragrafo4.4).

Warfarin

La transizione dall'antagonista della vitaminaK warfarin (INR compreso tra 2,0 e 3,0) a rivaroxaban (20mg) o da rivaroxaban (20mg) a warfarin (INR compreso tra 2,0 e 3,0) ha indotto un aumento del tempo di protrombina/INR (Neoplastin) più che additivo (possono essere osservati valori singoli di INR fino a 12), mentre gli effetti su aPTT, inibizione dell'attività del fattoreXa e potenziale endogeno di trombina (ETP) sono risultati additivi.

Se si desidera verificare gli effetti farmacodinamici di rivaroxaban durante il periodo di transizione, possono essere utilizzati i test per l'attività anti-fattoreXa, PiCT e Heptest, perché non sono influenzati da warfarin. Il quarto giorno dopo l'ultima dose di warfarin, tutti i test (compresi PT, aPTT, inibizione dell'attività del fattoreXa ed ETP) rispecchiano esclusivamente l'effetto di rivaroxaban.

Se si desidera verificare gli effetti farmacodinamici di warfarin durante il periodo di transizione, si può usare l'INR in corrispondenza della concentrazione minima (Cvalle) di rivaroxaban (24ore dopo l'assunzione precedente di rivaroxaban) perché, in quel momento, tale test è influenzato in misura minima da rivaroxaban.

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra warfarin e rivaroxaban.

Induttori del CYP3A4

La somministrazione concomitante di rivaroxaban e del potente induttore del CYP3A4 rifampicina ha determinato una riduzione di circa il 50% dell'AUC media di rivaroxaban, con parallela riduzione dei suoi effetti farmacodinamici. Anche l'uso concomitante di rivaroxaban e altri induttori potenti del CYP3A4 (ad es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum)) può ridurre le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban. Pertanto, la somministrazione concomitante di induttori potenti del CYP3A4 deve essere evitata, a meno che il paziente non venga controllato con attenzione in merito ai segni e sintomi di trombosi.

Altre terapie concomitanti

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative in caso di somministrazione concomitante di rivaroxaban e midazolam (substrato del CYP3A4), digossina (substrato della P-gp), atorvastatina (substrato del CYP3A4 e della P-gp) od omeprazolo (inibitore della pompa protonica). Rivaroxaban non inibisce né induce alcuna delle isoforme principali del CYP, come il CYP3A4.

Non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti con il cibo (vedere paragrafo4.2).

Parametri di laboratorio

I parametri della coagulazione (ad es. PT, aPTT, HepTest) sono alterati come prevedibile per via del meccanismo d'azione di rivaroxaban (vedere paragrafo5.1).

04.6 Gravidanza ed allattamento

Gravidanza

La sicurezza e l'efficacia di Xarelto nelle donne in gravidanza non sono state stabilite. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo5.3). Per la potenziale tossicità riproduttiva, il rischio emorragico intrinseco e l'evidenza che rivaroxaban attraversa la placenta, Xarelto è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo4.3).

Le donne in età fertile devono evitare di iniziare una gravidanza durante il trattamento con rivaroxaban.

Allattamento

La sicurezza e l'efficacia di Xarelto nelle donne che allattano non sono state stabilite. I dati ricavati dagli animali indicano che rivaroxaban è escreto nel latte materno. Pertanto, Xarelto è controindicato durante l'allattamento (vedere paragrafo4.3). Si deve decidere se interrompere l'allattamento od interrompere/rinunciare alla terapia.

Fertilità

Non sono stati condotti studi specifici con rivaroxaban per determinarne gli effetti sulla fertilità in uomini e donne. In uno studio di fertilità maschile e femminile condotto nel ratto non sono stati osservati effetti (vedere paragrafo5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Xarelto ha una lieve influenza sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. Reazioni avverse come sincope (frequenza: non comune) e capogiri (frequenza: comune) sono state riportate (vedere paragrafo4.8). I pazienti in cui compaiono queste reazioni avverse non devono guidare veicoli o usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

Sintesi del profilo di sicurezza

La sicurezza di rivaroxaban è stata determinata in undici studi di faseIII che hanno coinvolto 32.625pazienti esposti a rivaroxaban (vedere Tabella1).

Tabella1: Numero di pazienti studiati, dose massima giornaliera e durata del trattamento negli studi di faseIII

Indicazione	Numero di pazienti*	Dose massima giornaliera	Durata massima del trattamento
Prevenzione del tromboembolismo venoso (TEV) nei pazienti adulti sottoposti a interventi elettivi di sostituzione di anca o di ginocchio	6.097	10mg	39giorni
Prevenzione del tromboembolismo venoso in pazienti allettati	3.997	10mg	39giorni
Trattamento della TVP, dell'EP e prevenzione delle recidive	4.556	Giorno1-21: 30mg Giorno22 e successivi: 20mg	21mesi
Prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare	7.750	20mg	41mesi
Prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti dopo SCA	10.225	Rispettivamente 5mg o 10mg, congiuntamente ad ASA o ASA più clopidogrel o ticlopidina	31mesi

*Pazienti esposti ad almeno una dose di rivaroxaban

Le reazioni avverse segnalate più comunemente nei pazienti trattati con rivaroxaban sono stati i sanguinamenti (vedere paragrafo4.4. e "Descrizione di particolari reazioni avverse" in basso). I sanguinamenti segnalati più comunemente (≥4%) sono stati epistassi (5,9%) ed emorragia del tratto gastrointestinale (4,2%).

In totale, nel 67% circa dei pazienti esposti ad almeno una dose di rivaroxaban sono stati osservati eventi avversi insorti durante il trattamento. Il 22% circa dei pazienti ha manifestato eventi avversi considerati correlati al trattamento da parte degli sperimentatori. Nei pazienti trattati con 10mg di Xarelto e sottoposti a interventi di sostituzione di anca o di ginocchio ed in pazienti ospedalizzati per cause mediche, si sono verificati eventi emorragici rispettivamente nel 6,8% e nel 12,6% dei pazienti ed è comparsa anemia rispettivamente nel 5,9% e nel 2,1% dei pazienti. Nei pazienti trattati con 15mg di Xarelto due volte al giorno seguiti da 20mg una volta al giorno per il trattamento della TVP o dell'EP, oppure con 20mg una volta al giorno per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP, si sono verificati eventi emorragici nel 27,8% circa dei pazienti ed è comparsa anemia nel 2,2% circa dei pazienti. Nei pazienti trattati per la prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica sono state segnalate emorragie di qualsiasi tipo o entità con una frequenza di 28 per 100anni-paziente ed anemia con una frequenza di 2,5 per 100anni-paziente. In pazienti trattati per la prevenzione di eventi aterotrombotici dopo sindrome coronarica acuta (SCA), i sanguinamenti di ogni tipo di gravità sono stati riportati con una frequenza di 22 per 100 anni-paziente. L'anemia è stata riportata con una frequenza di 1,4 per 100 anni-paziente.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse osservate con Xarelto sono riportate nella tabella2 sottostante, classificate per sistemi e organi (secondo MedDRA) e per frequenza.

Le frequenze sono definite come segue:

molto comune (≥1/10)

comune (≥1/100,

non comune (≥1/1.000,

rara (≥1/10.000,

molto raro (

non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella2: Tutte le reazioni avverse insorte durante il trattamento segnalate nei pazienti negli studi di faseIII

Comune		Non comune	Rara	Non nota
Patologie del sistema emolinfopoietico
Anemia (incl. i rispettivi parametri di laboratorio)	Trombocitemia (incl. aumento della conta piastrinica)A
Disturbi del sistema immunitario
	Reazione allergica, dermatite allergica
Patologie del sistema nervoso
Capogiro, cefalea	Emorragia cerebrale e intracranica, sincope
Patologie dell'occhio
Emorragia oculare (incl. emorragia congiuntivale)
Patologie cardiache
	Tachicardia
Patologie vascolari
Ipotensione, ematoma
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Epistassi, emottisi
Patologie gastrointestinali
Sanguinamento gengivale, emorragie del tratto gastrointestinale (incl. emorragia rettale), dolore gastrointestinale e addominale, dispepsia, nausea, costipazioneA, diarrea, vomitoA		Bocca secca
Patologie epatobiliari
	Disfunzione epatica		Ittero
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Prurito (incl. casi non comuni di prurito generalizzato), eruzione cutanea, ecchimosi, emorragia cutanea e sottocutanea		Orticaria
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Dolore alle estremitàA		Emartrosi	Emorragia muscolare	Sindrome compartimentale secondaria all'emorragia
Patologie renali e urinarie
Emorragie del tratto urogenitale (incl. ematuria e menorragiaB), compromissione renale (incl. aumento della creatininemia, aumento dell'azotemia)A				Insufficienza renale/insufficienza renale acuta secondaria a un'emorragia in grado di causare ipoperfusione
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
FebbreA, edema periferico, riduzione delle forze e dell'energia (incl. affaticamento e astenia)		Sensazione di indisposizione (incl. malessere)	Edema localizzatoA
Esami diagnostici
Aumento delle transaminasi	Aumento della bilirubina, della fosfatasi alcalinaA, della LDHA, della lipasiA, dell'amilasiA, della GGTA		Aumento della bilirubina coniugata (con o senza contemporaneo aumento della ALT)
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura
Emorragia postprocedurale (incl. anemia postoperatoria ed emorragia dalla ferita), contusione, secrezione dalla feritaA			Pseudoaneurisma vascolareC

^A osservato nella prevenzione del tromboembolismo venoso (TEV) in pazienti adulti sottoposti ad interventi chirurgici elettivi di sostituzione di anca o di ginocchio

^B osservato nel trattamento di TVP ed EP e nella prevenzione delle recidive come molto comune nelle donne

^C osservato come non comune nella prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti dopo SCA (a seguito di un intervento coronarico percutaneo)

Descrizione di particolari reazioni avverse

A causa del suo meccanismo d'azione farmacologico, l'uso di Xarelto può essere associato a un aumento del rischio di emorragie occulte o conclamate in qualsiasi tessuto od organo, che possono indurre anemia post-emorragica. Segni, sintomi e gravità (compreso l'esito fatale) variano a seconda della sede e del grado o dell'entità dell'emorragia e/o dell'anemia (vedere paragrafo4.9 Gestione delle emorragie). Negli studi clinici i sanguinamenti della mucosa (ad es. epistassi, sanguinamenti gengivali, gastrointestinali e genito-urinari) e l'anemia sono stati segnalati più frequentemente, in confronto al trattamento con AVK, durante il trattamento a lungo termine con rivaroxaban. Perciò, oltre ad un'adeguata sorveglianza clinica, può essere importante, se ritenuto opportuno, effettuare dei controlli di laboratorio su emoglobina/ematocrito per rilevare dei sanguinamenti occulti. Il rischio emorragico può essere aumentato in determinate categorie di pazienti, ad es. nei pazienti con grave ipertensione arteriosa non controllata e/o sottoposti a trattamenti concomitanti con effetti sull'emostasi (vedere Rischio emorragico al paragrafo4.4). Le mestruazioni possono essere di intensità e/o durata maggiore. Le complicanze emorragiche possono manifestarsi come debolezza, pallore, capogiro, cefalea o gonfiori di origine sconosciuta, dispnea e shock di origine non nota. In alcuni casi, come conseguenza dell'anemia, sono stati osservati sintomi di ischemia cardiaca come dolore toracico o angina pectoris.

Con Xarelto sono state segnalate le note complicanze delle emorragie gravi, come la sindrome compartimentale e la compromissione renale dovuta a ipoperfusione. Pertanto, nella valutazione delle condizioni dei pazienti in terapia anticoagulante occorre considerare l'eventualità di un'emorragia.

Osservazioni post-marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state segnalate dopo l'immissione in commercio in associazione temporale con l'uso di Xarelto. La frequenza di tali reazioni avverse segnalate nell'esperienza post-marketing non può essere stimata.

Disturbi del sistema immunitario: Angioedema ed edema allergico (Negli studi raggruppati di faseIII, questi eventi sono stati non comuni (≥1/1.000,

Patologie epatobiliari: Colestasi, Epatite (incluso danno epatocellulare) (Negli studi raggruppati di fase III, questi eventi sono stati rari (≥ 1/10.000,

Patologie del sistema emolinfopoietico: Trombocitopenia (Negli studi raggruppati di fase III, questi eventi sono stati non comuni (≥ 1/1.000,

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l'Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Sovradosaggio

Sono stati segnalati rari casi di sovradosaggio fino a 600mg senza complicanze emorragiche o altre reazioni avverse. A causa dell'assorbimento limitato, ci si attende un effetto tetto senza ulteriori aumenti dell'esposizione plasmatica media a dosi sovraterapeutiche di 50mg di rivaroxaban o superiori.

Non è disponibile alcun antidoto specifico che possa antagonizzare gli effetti farmacodinamici di rivaroxaban.

In caso di sovradosaggio di rivaroxaban può essere preso in considerazione l'uso di carbone vegetale attivo per ridurre l'assorbimento.

Gestione dell'emorragia

Qualora si verificasse una complicanza emorragica in un paziente trattato con rivaroxaban, la successiva somministrazione di rivaroxaban deve essere posticipata oppure il trattamento deve essere interrotto, a seconda dei casi. Rivaroxaban ha un'emivita compresa tra circa 5e 13ore (vedere paragrafo5.2). La gestione del paziente deve essere personalizzata in base alla gravità e alla sede dell'emorragia. Secondo necessità può essere effettuato un trattamento sintomatico idoneo come la compressione meccanica (ad esempio in caso di epistassi grave), l'emostasi chirurgica con procedure di controllo dell'emorragia, il ripristino dei liquidi e il supporto emodinamico, la somministrazione di emoderivati (concentrati eritrocitari o plasma fresco congelato, a seconda dell'anemia o della coagulopatia associate) o di piastrine.

Se l'emorragia non può essere controllata con le misure descritte, si deve somministrare un agente procoagulante specifico per l'inversione dell'effetto anticoagulante, come il concentrato di complesso protrombinico (PCC), il concentrato di complesso protrombinico attivato (APCC) o il fattore VIIa ricombinante (r-FVIIa).

Tuttavia, ad oggi esiste un'esperienza clinica molto limitata con l'uso di questi prodotti nei soggetti trattati con rivaroxaban. La raccomandazione si basa anche su dati pre-clinici limitati. Si deve considerare l'eventualità di ripetere la somministrazione di fattore VIIa ricombinante, aggiustando la dose in base al miglioramento del sanguinamento. In base alla disponibilità locale, in caso di sanguinamenti maggiori si deve consultare un esperto di problemi della coagulazione (vedere paragrafo 5.1).

Non si prevede che la protamina solfato e la vitamina K influiscano sull'attività anticoagulante di rivaroxaban. Nei soggetti trattati con rivaroxaban vi è esperienza limitata con l'acido tranexamico, mentre non vi è alcuna esperienza con l'acido aminocaproico e l'aprotinina. Non esistono né un razionale scientifico di un possibile beneficio né esperienze con l'emostatico sistemico desmopressina nei soggetti trattati con rivaroxaban. A causa dell'elevato legame con le proteine plasmatiche, è improbabile che rivaroxaban sia dializzabile.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Inibitore diretto del fattore Xa, codice ATC: B01AF01

Meccanismo d'azione

Rivaroxaban è un inibitore diretto e altamente selettivo del fattoreXa, con biodisponibilità orale. L'inibizione del fattore Xa interrompe le vie intrinseca ed estrinseca della cascata della coagulazione e inibisce sia la formazione di trombina, sia lo sviluppo di trombi. Rivaroxaban non inibisce la trombina (fattoreII attivato) e non ne è stato dimostrato alcun effetto sulle piastrine.

Effetti farmacodinamici

Nell'uomo è stata osservata un'inibizione dose-dipendente dell'attività del fattore Xa. Se il test viene effettuato con Neoplastin, il tempo di protrombina (PT) è influenzato da rivaroxaban in misura dose-dipendente, con una stretta correlazione con le concentrazioni plasmatiche (valore r uguale a 0,98). Con altri reagenti si ottengono risultati diversi. Il PT deve essere espresso in secondi, perché l'INR (International Normalized Ratio) è calibrato e validato solo per le cumarine e non può essere usato per altri anticoagulanti.

In uno studio di farmacologia clinica sulla possibilità di antagonizzare gli effetti farmacodinamici di rivaroxaban in soggetti adulti sani (n = 22), sono stati valutati gli effetti di dosi singole (50 UI/kg) di due diversi tipi di PCC, un PCC a 3 fattori (Fattori II, IX e X) e un PCC a 4 fattori (Fattori II, VII, IX e X). Il PCC a 3 fattori ha ridotto i valori medi di PT con Neoplastin di circa 1,0 secondo entro 30 minuti, rispetto alla riduzione di circa 3,5 secondi osservata con il PCC a 4 fattori. Al contrario, un PCC a 3 fattori ha avuto un maggiore e più rapido effetto complessivo di antagonizzare le variazioni nella generazione di trombina endogena rispetto al PCC a 4 fattori (vedere paragrafo 4.9).

Il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) e il HepTest sono aumentati in misura dose-dipendente; tuttavia, non sono raccomandati per determinare gli effetti farmacodinamici di rivaroxaban. Durante il trattamento con rivaroxaban, un monitoraggio dei parametri della coagulazione non è necessario nella pratica clinica. Comunque, qualora clinicamente indicato, i livelli di rivaroxaban possono essere misurati mediante un test anti-fattoreXa quantitativo opportunamente calibrato (vedere paragrafo5.2).

Efficacia e sicurezza clinica

Il programma clinico di rivaroxaban è stato creato per dimostrare l'efficacia di Xarelto nella prevenzione della morte cardiovascolare (CV), dell'infarto del miocardio o dell'ictus nei soggetti con SCA recente (infarto del miocardio con sopraslivellamento ST [ST-elevation myocardial infarction, STEMI], infarto del miocardio senza sopraslivellamento ST [non-ST-elevation myocardial infarction, NSTEMI] o angina instabile [unstable angina, UA]). Nello studio cardine in doppio cieco ATLAS SCA 2 TIMI 51, 15.526pazienti sono stati randomizzati in un rapporto di 1:1:1 a uno dei tre gruppi di trattamento: Xarelto 2,5 mg per via orale due volte al giorno, 5mg per via orale due volte al giorno o placebo due volte al giorno, co-somministrato con ASA da sola o con ASA più una tienopiridina (clopidogrel o ticlopidina). Pazienti con SCA e con meno di 55 anni di età dovevano avere o diabete mellito o un precedente infarto del miocardio. Il tempo mediano di trattamento è stato di 13mesi e la durata complessiva massima del trattamento è stata di circa 3anni. Il 93,2% dei pazienti ha ricevuto congiuntamente ASA più tienopiridina e il 6,8% solo ASA. Dei pazienti trattati con doppia terapia antipiastrinica, il 98,8% ha ricevuto clopidogrel, lo 0,9% ha ricevuto ticlopidina e lo 0,3% ha ricevuto prasugrel. I pazienti hanno ricevuto la prima dose di Xarelto non prima di 24ore e fino a 7giorni (media 4,7giorni) dopo il ricovero in ospedale, ma il più presto possibile dopo la stabilizzazione dell'evento di SCA, procedure di rivascolarizzazione incluse, e nel momento in cui la terapia anticoagulante parenterale sarebbe stata sospesa.

Entrambi i regimi di rivaroxaban, 2,5 mg due volte al giorno e 5mg due volte al giorno, sono stati efficaci in termini di ulteriore riduzione dell'incidenza di eventi CV in aggiunta a un trattamento antipiastrinico standard. Il regime di 2,5 mg due volte al giorno ha ridotto la mortalità e vi sono evidenze di un minor rischio emorragico correlato alla dose più bassa: pertanto, rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno, somministrato insieme con il solo acido acetilsalicilico (ASA) o con ASA e una tienopiridina (clopidogrel o ticlopidina), è consigliato per la prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti adulti dopo SCA con biomarcatori cardiaci elevati.

In confronto al placebo, Xarelto ha ridotto in misura significativa l'endpoint primario composito di morte CV, infarto del miocardio o ictus. Il beneficio era determinato da una riduzione di morte CV ed infarto del miocardio che comparivano in breve tempo e con un trattamento costante avevano effetto per tutto il periodo del trattamento stesso (vedere tabella 3 e figura 1). Anche il primo endpoint secondario (morte per qualsiasi causa, infarto del miocardio o ictus) è stato ridotto in misura significativa. Un'ulteriore analisi retrospettiva ha evidenziato una riduzione nominalmente significativa dei tassi di incidenza della trombosi dello stent in confronto al placebo (vedere Tabella3). I tassi di incidenza dell'outcome primario di sicurezza (eventi emorragici maggiori non CABG TIMI) sono stati più elevati nei pazienti trattati con Xarelto in confronto ai pazienti che hanno ricevuto il placebo (vedere Tabella5). Tuttavia, i tassi di incidenza sono stati analoghi con Xarelto e placebo in termini di eventi emorragici fatali, ipotensione necessitante di un trattamento con agenti inotropi endovenosi e interventi chirurgici per emorragie persistenti.

Nella tabella 4 sono riportati i risultati di efficacia in pazienti sottoposti ad un intervento coronarico percutaneo (PCI). I risultati di sicurezza in questo sottogruppo di pazienti era paragonabile con i risultati di sicurezza complessivi.

Pazienti con biomarker elevati (troponina o CK-MB) e senza un pregresso ictus/TIA costituivano l'80% della popolazione dello studio. Anche i risultati di questa popolazione di pazienti erano in linea con i risultati complessivi di efficacia e sicurezza.

Tabella3: Risultati di efficacia dello studio di faseIII ATLAS ACS 2 TIMI 51
Popolazione in studio	Pazienti con recente sindrome coronarica acutaa)
Dosaggio durante il trattamento	Xarelto 2,5 mg, due volte al giorno, N=5.114 n(%) rapporto di rischio (IC 95%) p-value b)	Placebo N=5.113 n(%)
Morte cardiovascolare, infarto del miocardio o ictus	313 (6,1%) 0,84 (0,72; 0,97) p=0,020*	376 (7,4%)
Morte per qualsiasi causa, infarto del miocardio o ictus	320 (6,3%) 0,83 (0,72; 0,97) p=0,016*	386 (7,5%)
Morte cardiovascolare	94 (1,8%) 0,66 (0,51; 0,86) p=0,002**	143 (2,8%)
Morte per qualsiasi causa	103 (2,0%) 0,68 (0,53; 0,87) p=0,002**	153 (3,0%)
Infarto del miocardio	205 (4,0%) 0,90 (0,75; 1,09) p=0,270	229 (4,5%)
Ictus	46 (0,9%) 1,13 (0,74; 1,73) p=0,562	41 (0,8%)
Trombosi dello stent	61 (1,2%) 0,70 (0,51; 0,97) p=0,033**	87 (1,7%)
a) analisi della popolazione intent to treat modificata (analisi della popolazione intent to treat totale, per trombosi dello stent) b) vs. placebo; Log-Rank p-value * statisticamente superiore ** nominalmente significativo

Tabella4: Risultati di efficacia dello studio di faseIII ATLAS ACS 2 TIMI 51 in pazienti sottoposti a PCI
Popolazione in studio	Pazienti con recente sindrome coronarica acuta sottoposti a PCIa)
Dosaggio durante il trattamento	Xarelto 2,5 mg, due volte al giorno, N=3114 N (%) rapporto di rischio (IC 95%) p-value b)	Placebo N=3096 N (%)
Morte cardiovascolare, infarto del miocardio o ictus	153 (4,9%) 0,94 (0,75; 1,17) p=0,572	165 (5,3 %)
Morte cardiovascolare	24 (0,8%) 0,54 (0,33; 0,89) p=0,013**	45 (1,5 %)
Tutte le cause di morte	31 (1,0 %) 0,64 (0,41; 1,01) p=0,053	49 (1,6 %)
Infarto del miocardio	115 (3,7 %) 1,03 (0,79; 1,33) p=0,829	113 (3,6 %)
Ictus	27 (0,9 %) 1,30 (0,74; 2,31) p=0,360	21 (0,7 %)
Trombosi dello stent	47 (1,5 %) 0,66 (0,46; 0,95) p = 0,026**	71 (2,3 %)
a) analisi della popolazione intent to treat modificata (analisi della popolazione intent to treat totale, per trombosi dello stent) b) vs. placebo; Log-Rank p-value ** nominalmente significativo

Tabella5: Risultati di sicurezza dello studio di faseIII ATLAS ACS 2 TIMI 51
Popolazione in studio	Pazienti con recente sindrome coronarica acutaa)
Dosaggio durante il trattamento	Xarelto 2,5 mg, due volte al giorno, N=5.115 n (%) rapporto di rischio (IC 95%) p-value b)	Placebo N=5.125 n (%)
Evento emorragico maggiore non CABG TIMI	65 (1,3 %) 3,46 (2,08; 5,77) p =	19 (0,4 %)
Evento emorragico fatale	6 (0,1 %) 0,67 (0,24; 1,89) p = 0,450	9 (0,2 %)
Emorragia intracranica sintomatica	14 (0,3 %) 2,83 (1,02; 7,86) p = 0,037	5 (0,1 %)
Ipotensione necessitante di un trattamento con agenti inotropi endovenosi	3 (0,1%)	3 (0,1%)
Intervento chirurgico per emorragia persistente	7 (0,1%)	9 (0,2%)
Trasfusione di 4 o più unità di sangue in 48ore	19 (0,4%)	6 (0,1%)

^a) popolazione valutabile ai fini della sicurezza, in corso di trattamento

^b) vs. placebo; Log-Rank p-value

* statisticamente significativo

Popolazione pediatrica

L'Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l'obbligo di presentare i risultati degli studi con Xarelto in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica nel trattamento di eventi tromboembolici. L'Agenzia europea dei medicinali ha previsto l'esonero dall'obbligo di presentare i risultati degli studi con Xarelto in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nella prevenzione di eventi tromboembolici (vedere paragrafo4.2 per le informazioni sull'uso pediatrico).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Rivaroxaban è assorbito rapidamente e le concentrazioni massime (Cmax) si riscontrano 2- 4 ore dopo l'assunzione della compressa.

L'assorbimento orale di rivaroxaban è pressoché completo e la biodisponibilità orale per la compressa da 2,5 mg e 10 mg è elevata (80-100%), indipendentemente dal digiuno o dall'assunzione di cibo. L'assunzione con il cibo non influisce sulla AUC o sulla Cmax di rivaroxaban alla dose di 2,5 mg e 10mg. Le compresse di rivaroxaban da 2,5 mg e 10mg possono essere assunte con o senza cibo.

La farmacocinetica di rivaroxaban è grosso modo lineare fino a circa 15mg una volta al giorno. A dosi più elevate, l'assorbimento è limitato dalla dissoluzione, con riduzione della biodisponibilità e del tasso di assorbimento all'aumentare della dose. Questo aspetto è più marcato in condizioni di digiuno che dopo i pasti. La variabilità della farmacocinetica di rivaroxaban è moderata, con una variabilità inter-individuale (CV%) compresa tra il 30% e il 40%.

L'assorbimento di rivaroxaban dipende dalla sede di rilascio nel tratto gastrointestinale. È stata segnalata una riduzione del 29% e 56% di AUC e Cmax in confronto alla compressa quando rivaroxaban granulato viene rilasciato nell'intestino tenue prossimale. L'esposizione si riduce ulteriormente quando rivaroxaban viene rilasciato nell'intestino tenue distale o nel colon ascendente. Pertanto, la somministrazione di rivaroxaban distalmente allo stomaco deve essere evitata, perché in tal caso l'assorbimento di rivaroxaban e quindi l'esposizione possono essere ridotti.

La biodisponibilità (AUC and Cmax) è stata paragonabile per 20 mg di rivaroxaban somministrato per via orale come compressa frantumata mescolata con purea di mele o risospesa in acqua e somministrata tramite sonda gastrica seguita da un pasto liquido, in confronto alla compressa intera. In considerazione del profilo farmacocinetico di rivaroxaban, prevedibile e proporzionale alla dose, i risultati di biodisponibilità ottenuti in questo studio sono verosimilmente applicabili anche a dosi minori di rivaroxaban.

Distribuzione

Nell'uomo, il legame con le proteine plasmatiche è elevato e raggiunge circa il 92%-95%. La componente principale del legame è l'albumina sierica. Il volume di distribuzione è moderato, con un Vss di circa 50litri.

Biotrasformazione ed eliminazione

Approssimativamente i 2/3 della dose somministrata di rivaroxaban subiscono una degradazione metabolica; una metà viene poi eliminata per via renale e l'altra metà per via fecale. Il rimanente 1/3 della dose somministrata viene escreto direttamente per via renale, come principio attivo immodificato nelle urine, principalmente per secrezione renale attiva.

Rivaroxaban viene metabolizzato tramite il CYP3A4, il CYP2J2 e con meccanismi indipendenti dal CYP. La degradazione ossidativa del gruppo morfolinone e l'idrolisi dei legami ammidici sono i siti principali di biotrasformazione. In base ai dati ottenuti in vitro, rivaroxaban è un substrato delle proteine di trasporto P-gp (glicoproteinaP) e Bcrp (breast cancer resistance protein).

Rivaroxaban immodificato è il composto principale presente nel plasma umano, nel quale non si rilevano metaboliti importanti o attivi circolanti. Con una clearance sistemica di circa 10l/h, rivaroxaban può essere definito una sostanza a bassa clearance. Dopo somministrazione endovenosa di una dose di 1mg, l'emivita di eliminazione è di circa 4,5ore. Dopo somministrazione orale, l'eliminazione viene ad essere limitata dal tasso di assorbimento. L'eliminazione di rivaroxaban dal plasma avviene con un'emivita terminale di 5-9ore nei soggetti giovani e di 11-13ore negli anziani.

Popolazioni particolari

Sesso

Non sono state riscontrate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica e nella farmacodinamica tra i pazienti di sesso maschile e femminile.

Popolazione anziana

Nei pazienti anziani sono state osservate concentrazioni plasmatiche maggiori che nei pazienti giovani, con valori di AUC medi di circa 1,5volte superiori, soprattutto dovuti alla (apparente) ridotta clearance renale e totale. Non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Categorie di peso

I valori estremi di peso corporeo (120kg) hanno avuto solo un'influenza ridotta sulle concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban (meno del 25%). Non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Differenze interetniche

Non sono state osservate differenze interetniche clinicamente rilevanti fra pazienti caucasici, afroamericani, ispanici, giapponesi o cinesi riguardo alla farmacocinetica e alla farmacodinamica di rivaroxaban.

Compromissione epatica

Nei pazienti cirrotici con lieve compromissione epatica (classificati come Child Pugh A) sono state osservate solo lievi variazioni della farmacocinetica di rivaroxaban (aumento medio di 1,2volte dell'AUC di rivaroxaban), pressoché paragonabili a quelle del gruppo sano di controllo. Nei pazienti cirrotici con moderata compromissione epatica (classificati come Child Pugh B), l'AUC media di rivaroxaban è risultata significativamente aumentata di 2,3volte rispetto ai volontari sani. L'AUC del farmaco non legato è risultata aumentata di 2,6 volte. Questi pazienti presentavano anche ridotta eliminazione renale di rivaroxaban, similmente ai pazienti con moderata compromissione renale. Non sono disponibili dati relativi ai pazienti con grave compromissione epatica.

L'inibizione dell'attività del fattoreXa è risultata aumentata di 2,6volte nei pazienti con moderata compromissione epatica rispetto ai volontari sani; anche il prolungamento del PT è risultato aumentato di 2,1volte. I pazienti con moderata compromissione epatica sono risultati più sensibili a rivaroxaban, con conseguente aumento dell'inclinazione della retta di correlazione PK/PD tra concentrazione e PT.

Xarelto è controindicato nei pazienti con malattie epatiche associate a coagulopatia e rischio emorragico clinicamente rilevante, compresi i pazienti cirrotici con Child Pugh B e C (vedere paragrafo4.3).

Compromissione renale

È stato riscontrato un aumento dell'esposizione a rivaroxaban correlato alla riduzione della funzionalità renale, sulla base della determinazione della clearance della creatinina. Nei soggetti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina 50-80ml/min), moderata (clearance della creatinina 30-49ml/min) e grave (clearance della creatinina 15-29ml/min), le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban (AUC) sono risultate aumentate, rispettivamente, di 1,4, 1,5 e 1,6volte. Gli aumenti corrispondenti degli effetti farmacodinamici erano più pronunciati. Nei soggetti con compromissione renale lieve, moderata e grave, l'inibizione globale dell'attività del fattore Xa è risultata aumentata, rispettivamente, di 1,5, 1,9 e 2,0 volte in confronto ai volontari sani; similmente, il PT è risultato aumentato, rispettivamente, di 1,3, 2,2 e 2,4 volte. Non sono disponibili dati in pazienti con clearance della creatinina

A causa dell'elevato legame con le proteine plasmatiche, non si prevede che rivaroxaban sia dializzabile.

Non è raccomandato l'uso in pazienti con clearance della creatinina

Dati farmacocinetici nei pazienti

Nei pazienti che ricevono rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno per la prevenzione degli eventi aterotrombotici in pazienti con SCA, la media geometrica della concentrazione (intervallo di previsione 90%) dopo 2-4 ore e circa 12ore dopo l'assunzione (che approssimativamente rappresentano la concentrazione massima e minima nell'intervallo di assunzione) era rispettivamente di 47 (13-123) e 9,2 (4,4-18)mcg/l.

Rapporto farmacocinetica/farmacodinamica

Il rapporto farmacocinetica/farmacodinamica (FC/FD) tra la concentrazione plasmatica di rivaroxaban e diversi endpoint FD (inibizione del fattore Xa, PT, aPTT, HepTest) è stato valutato dopo somministrazione di un ampio spettro di dosi (5 - 30mg due volte al giorno). Il rapporto fra la concentrazione di rivaroxaban e l'attività del fattore Xa viene descritto al meglio tramite un modello Emax. Per il PT, il modello di regressione lineare generalmente descrive meglio i dati. A seconda dei differenti reagenti usati, lo slope differisce considerevolmente. Quando è stato usato Neoplastin per il PT, il PT basale era di circa 13s e lo slope di circa 3-4 s/(100mcg/l). I risultati delle analisi di FC/FD in fase II e III sono comparabili con i dati ottenuti nei soggetti sani.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia nei bambini e negli adolescenti fino ai 18anni non sono state verificate.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base degli studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi singole, fototossicità, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità nel giovane.

Gli effetti osservati negli studi di tossicità a dosi ripetute erano prevalentemente dovuti all'eccessiva attività farmacodinamica di rivaroxaban. Nel ratto, sono stati osservati livelli plasmatici aumentati di IgG e IgA a livelli di esposizione clinicamente rilevanti.

Nel ratto non sono stati riscontrati effetti sulla fertilità maschile o femminile. Gli studi su animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva correlata al meccanismo d'azione farmacologica di rivaroxaban (ad es. complicanze emorragiche). A concentrazioni plasmatiche clinicamente rilevanti, sono state osservate tossicità embrio-fetale (perdita post-impianto, ossificazione ritardata/progredita, macchie epatiche multiple chiare), aumentata incidenza di malformazioni comuni e alterazioni placentari. Nello studio pre- e post-natale nel ratto, è stata osservata una riduzione della vitalità della prole a dosi tossiche per la madre.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Nucleo della compressa

Cellulosa microcristallina

Croscarmellosa sodica

Lattosio monoidrato

Ipromellosa

Sodio laurilsolfato

Magnesio stearato

Pellicola di rivestimento

Macrogol 3350

Ipromellosa

Titanio diossido (E 171)

Ossido di ferro giallo (E 172)

06.2 Incompatibilità

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

3anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

06.5 Natura del confezionamento primario e contenuto della confezione

Blister in PP/alluminio in scatole da 14, 28, 30, 56, 60, 98, 168 o196compresse rivestite con film o blister divisibile per dose unitaria in scatole da 10x1 o 100x1o in confezioni multiple contenenti 100 compresse rivestite con film (10 confezioni da 10x1).

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Bayer Pharma AG

13342 Berlin

Germania

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

14 compresse blister (PP/alu) EU/1/08/472/025 038744254/E

28 compresse blister (PP/alu) EU/1/08/472/026 038744266/E

56 compresse blister (PP/alu) EU/1/08/472/027 038744278/E

60 compresse blister (PP/alu) EU/1/08/472/028 038744280/E

98 compresse blister (PP/alu) EU/1/08/472/029 038744292/E

168 compresse blister (PP/alu) EU/1/08/472/030 038744304/E

196 compresse blister (PP/alu) EU/1/08/472/031 038744316/E

10 x 1 compresse blister (PP/alu) EU/1/08/472/032 038744328/E

100 x 1 compresse blister (PP/alu) EU/1/08/472/033 038744330/E

10 x 10 x 1 compresse blister (PP/alu) EU/1/08/472/034

30 compresse blister (PP/alu) EU/1/08/472/035

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE O DEL RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 30 settembre 2008

Data del rinnovo più recente: 22 maggio 2013

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

05/2015

11.0 PER I RADIOFARMACI, DATI COMPLETI SULLA DOSIMETRIA INTERNA DELLA RADIAZIONE

12.0 PER I RADIOFARMACI, ULTERIORI ISTRUZIONI DETTAGLIATE SULLA PREPARAZIONE ESTEMPORANEA E SUL CONTROLLO DI QUALITÀ