Tolep - Foglio Illustrativo

IndicazioniPerché si usa Tolep? A cosa serve?

Categoria farmacoterapeutica

Antiepilettico, derivato della carbossamide.

Indicazioni terapeutiche

Tolep è indicato per il trattamento delle crisi epilettiche parziali con o senza crisi tonico cloniche secondariamente generalizzate.

Tolep è indicato per l'uso sia nella monoterapia che nella terapia aggiuntiva, negli adulti e nei bambini di età uguale o superiore ai 6 anni.

ControindicazioniQuando non dev'essere usato Tolep

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Precauzioni per l'usoCosa serve sapere prima di prendere Tolep

Tolep deve essere somministrato solo sotto controllo medico.

Ipersensibilità

Nel periodo successivo alla commercializzazione sono state segnalate reazioni di ipersensibilità di classe I (immediata) compresi rash, prurito, orticaria, angioedema e casi di anafilassi. Casi di anafilassi e angioedema a carico della laringe, della glottide, delle labbra e delle palpebre sono stati segnalati dopo l'assunzione della prima o delle successive dosi di Tolep. Se in un paziente si verificano queste reazioni dopo il trattamento con Tolep, si deve interrompere la somministrazione di Tolep e si deve iniziare una terapia alternativa.

I pazienti in cui si sono verificate reazioni di ipersensibilità alla carbamazepina devono essere informati che il 25-30% circa degli stessi pazienti può ripresentare simili reazioni (es. gravi reazioni cutanee) dopo l'assunzione di Tolep (vedi "Effetti indesiderati").

Reazioni di ipersensibilità, incluse le reazioni di ipersensibilità a carico di più organi, possono verificarsi anche in pazienti che non hanno avuto episodi precedenti di ipersensibilità alla carbamazepina. Tali reazioni possono interessare la cute, il fegato, il sistema emolinfopoietico o altri organi, sia singolarmente sia contemporaneamente nel caso di una reazione sistemica (vedi "Effetti indesiderati"). In generale, se si verificano segni e sintomi che fanno sospettare reazioni di ipersensibilità, si deve interrompere immediatamente la somministrazione di Tolep.

Effetti dermatologici

In casi molto rari in associazione all'uso di Tolep sono stati segnalati gravi reazioni dermatologiche, compresa la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e l'eritema multiforme. I pazienti con gravi reazioni dermatologiche potrebbero necessitare l'ospedalizzazione, poiché queste condizioni possono costituire un pericolo per la vita e molto raramente essere fatali. Episodi di questo tipo associati all'uso di Tolep sono stati segnalati sia in bambini che in adulti. Il tempo medio di insorgenza è stato di 19 giorni. Sono stati segnalati diversi casi isolati di ricomparsa di reazioni cutanee gravi quando è stato ripreso il trattamento con Tolep. I pazienti in terapia con Tolep che sviluppano una reazione cutanea devono essere prontamente valutati ed il trattamento con Tolep deve essere immediatamente interrotto a meno che il rash sia chiaramente non correlabile al farmaco. In caso di interruzione del trattamento si deve considerare l'eventualità di sostituire Tolep con un altro medicinale antiepilettico per evitare crisi da astinenza. Tolep non deve essere risomministrato in pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di reazioni di ipersensibilità (vedere "Controindicazioni").

Il rischio di gravi reazioni cutanee nei pazienti cinesi di etnia Han o di origine tailandese associato con carbamazepina o con sostanze chimicamente correlate si può prevedere eseguendo un test su un campione di sangue di questi pazienti. Il medico dovrebbe essere in grado di consigliare se è necessario il test sul sangue prima di assumere oxcarbazepina.

Rischio di peggioramento delle crisi epilettiche

Il rischio di peggioramento delle crisi epilettiche è stato segnalato durante il trattamento con oxcarbazepina. Il rischio di peggioramento delle crisi epilettiche è stato osservato principalmente nei bambini ma può anche verificarsi negli adulti. In caso di peggioramento delle crisi epilettiche, la terapia con Tolep deve essere interrotta.

Iponatriemia

Nei pazienti con disfunzioni renali preesistenti associate a bassi livelli di sodio (es. sindrome da inappropriata secrezione di ADH) o nei pazienti trattati contemporaneamente con farmaci che riducono i livelli di sodio (es. diuretici, desmopressina, molecole associate a secrezione inappropriata di ADH) così come con antinfiammatori non steroidei (es. indometacina), i livelli di sodio nel sangue devono essere misurati prima di iniziare la terapia, dopo circa due settimane e successivamente ad intervalli mensili nei primi tre mesi di terapia, o secondo il giudizio del medico. Questi fattori di rischio possono interessare soprattutto i pazienti anziani. I pazienti già in terapia con Tolep che iniziano un trattamento con farmaci che riducono i livelli di sodio devono sottoporsi ai medesimi controlli sui livelli di sodio nel sangue. In generale, se durante la terapia con Tolep si verificano sintomi che fanno sospettare iponatriemia (eccessivo abbassamento dei livelli di sodio nel sangue; vedi "Effetti indesiderati"), il medico può decidere di effettuare delle misurazioni dei livelli di sodio nel sangue. Per gli altri pazienti queste analisi possono rientrare nel quadro dei normali controlli di laboratorio.

Tutti i pazienti con insufficienza cardiaca e scompenso cardiaco secondario devono controllare regolarmente il peso per accertarsi che non si verifichi ritenzione di fluidi. In caso di ritenzione di fluidi o peggioramento delle condizioni cardiache, si devono controllare i livelli di sodio nel sangue. Se si osserva iponatriemia, può essere utile ridurre i liquidi assunti. I pazienti con disturbi della conduzione preesistenti (es. blocco atrio-ventricolare, aritmia) devono essere tenuti sotto stretto controllo.

Ipotiroidismo

L'ipotiroidismo è una reazione avversa molto rara all'oxcarbazepina. Considerando l'importanza degli ormoni tiroidei nello sviluppo dei bambini dopo la nascita, si consiglia di effettuare un controllo della funzione tiroidea prima di iniziare il trattamento con Tolep nei pazienti pediatrici. Nei pazienti pediatrici si raccomanda il monitoraggio della funzione tiroidea durante il trattamento con Tolep.

Funzionalità epatica

Sono stati segnalati episodi molto rari di epatite, che nella maggior parte dei casi si sono risolti favorevolmente. Quando si sospetta un effetto a carico del fegato, si deve controllare la funzionalità epatica e prendere in considerazione l'interruzione della terapia con Tolep. Si raccomanda cautela quando si somministra Tolep a pazienti con grave compromissione epatica (vedere "Dose, modo e tempo di somministrazione").

Funzionalità renale

In pazienti con compromissione renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min) si deve procedere con cautela durante il trattamento con Tolep in particolare per quanto riguarda la dose iniziale e la titolazione della dose (vedere "Dose, modo e tempo di somministrazione").

Effetti ematologici

Dopo la commercializzazione sono stati riportati, in pazienti trattati con Tolep, casi molto rari di agranulocitosi, anemia aplastica e pancitopenia (vedi "Effetti indesiderati"). Si deve prendere in considerazione l'interruzione del trattamento qualora si verifichino segni di depressione midollare significativa.

Contraccettivi ormonali

Le pazienti in età fertile devono essere avvertite che l'uso concomitante di Tolep e di contraccettivi ormonali può annullare l'effetto di questi ultimi (vedere "Interazioni"). Si raccomanda di utilizzare metodi contraccettivi alternativi non ormonali durante la terapia con Tolep.

Alcool

È necessaria la massima prudenza se si assumono bevande alcoliche durante la terapia con Tolep a causa del possibile effetto sedativo additivo.

Ideazione e comportamento suicidari

Un piccolo numero di pazienti in trattamento con farmaci antiepilettici come Tolep ha sviluppato pensieri autolesivi o di suicidio. In qualunque momento emergano pensieri di questo genere contattare immediatamente il proprio medico curante.

Interruzione del trattamento

Come per gli altri farmaci antiepilettici, il trattamento con Tolep deve essere interrotto gradualmente per ridurre al minimo il rischio di un aumento della frequenza delle crisi.

InterazioniQuali farmaci o alimenti possono modificare l'effetto di Tolep

Informare il medico o il farmacista se si sta assumendo o recentemente si ha assunto qualsiasi altro medicinale, anche quelli senza prescrizione medica.

Sono state osservate potenziali interazioni tra Tolep e altri farmaci antiepilettici quali carbamazepina, fenobarbitale, fenitoina, acido valproico e lamotrigina. Quando uno o più farmaci antiepilettici vengono somministrati contemporaneamente ad oxcarbazepina, può rendersi necessario, a seconda dei casi, un cauto aggiustamento della dose e/o il monitoraggio dei livelli plasmatici, specialmente in pazienti pediatrici trattati contemporaneamente con lamotrigina. La concomitante terapia di Tolep e lamotrigina è stata associata ad un aumento del rischio di eventi avversi (nausea, sonnolenza, capogiri e cefalea).

È stato dimostrato che Tolep ha influenza sui due componenti di un contraccettivo orale, l'etinilestradiolo e il levonorgestrel. Pertanto, l'uso concomitante di Tolep e dei contraccettivi ormonali può rendere questi ultimi inefficaci (vedere "Precauzioni per l'uso"). Altri metodi contraccettivi, diversi da quelli ormonali, devono essere presi in considerazione.

Sono possibili interazioni tra Tolep e gli immunosoppressori (es. ciclosporina, tacrolimus).

È teoricamente possibile un'interazione tra oxcarbazepina e inibitori della MAO, sulla base di una relazione strutturale tra oxcarbazepina e antidepressivi triciclici. Pazienti in terapia con antidepressivi triciclici sono stati inclusi negli studi clinici e non si sono osservate interazioni clinicamente significative. La somministrazione di oxcarbazepina e litio può causare un aumento della neurotossicità.

In caso di interruzione della terapia con Tolep, può essere necessaria la riduzione della dose dei medicinali somministrati in concomitanza, dopo opportuna valutazione clinica e/o monitoraggio dei livelli plasmatici.

Tolep ha dimostrato di non interferire con warfarin, viloxazina, cimetidina, eritromicina e destropropossifene.

AvvertenzeÈ importante sapere che:

Gravidanza

Chiedere consiglio al medico o al farmacista prima di prendere qualsiasi medicinale. Rischi associati all'epilessia e ai medicinali antiepilettici in generale Alle pazienti che potrebbero iniziare una gravidanza o che siano in età fertile deve essere fornita una consulenza specialistica.

La necessità del trattamento antiepilettico deve essere rivalutata quando la paziente pianifica una gravidanza.

È stato dimostrato che nei nati da donne con epilessia l'incidenza delle malformazioni è da due a tre volte maggiore rispetto a una frequenza di circa il 3% della popolazione generale.

È noto che i nati da donne epilettiche siano più facilmente predisposti a disturbi dello sviluppo, comprese le malformazioni. Dati relativi ad un numero limitato di gravidanze indicano che oxcarbazepina può causare gravi difetti congeniti quando somministrata durante la gravidanza.

Nella popolazione trattata è stato osservato un aumento delle malformazioni con politerapia, tuttavia non è stato chiarito fino a che punto sia responsabile il trattamento rispetto alla malattia. Inoltre, una terapia antiepilettica efficace non deve essere interrotta, poiché l'aggravamento della malattia è dannoso sia per la madre sia per il feto.

Tenendo tutto ciò in considerazione:

• Se le pazienti che assumono Tolep restano gravide o pianificano una gravidanza, o se, durante la gravidanza, necessitano di iniziare il trattamento con Tolep, i potenziali benefici del medicinale devono essere attentamente valutati rispetto al rischio potenziale di malformazioni fetali. Questo è particolarmente importante durante i primi tre mesi di gravidanza.
• Devono essere somministrate le dosi minime efficaci.
• Nelle donne in età fertile Tolep deve essere somministrato in monoterapia, quando possibile.
• Le pazienti devono essere avvertite che il rischio di malformazioni può aumentare, e devono avere la possibilità di sottoporsi ad uno screening prenatale.
• Durante la gravidanza, una efficace terapia antiepilettica con oxcarbazepina non deve essere interrotta, in quanto il peggioramento della malattia è nocivo sia per la madre che per il feto.

Monitoraggio e prevenzione

I farmaci antiepilettici possono contribuire a determinare carenza di acido folico, uno dei possibili fattori responsabili di anomalie fetali. Si raccomanda la somministrazione integrativa di acido folico prima e durante la gravidanza. Poiché l'efficacia di questa somministrazione integrativa non è provata, può essere presa in considerazione l'opportunità di una diagnosi prenatale specifica anche nelle donne in trattamento integrativo con acido folico.

A causa delle modificazioni fisiologiche che intervengono, i livelli plasmatici del metabolita attivo di oxcarbazepina (il derivato monoidrossilato, MHD) possono gradualmente diminuire durante la gravidanza. Pertanto, nelle donne sottoposte a trattamento con Tolep nel corso di una gravidanza, si raccomanda di controllare attentamente la risposta clinica nonchè deve essere preso in considerazione il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche di MHD, al fine di assicurare un adeguato controllo delle crisi epilettiche durante la gravidanza. Il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche di MHD può essere preso in considerazione anche dopo il parto, soprattutto nel caso in cui le dosi del medicinale siano state incrementate nel corso della gravidanza.

Nel neonato

Sono stati segnalati nei neonati disturbi della coagulazione causati da farmaci antiepilettici. Come precauzione, deve essere somministrata la vitamina K1 a scopo preventivo durante le ultime settimane di gravidanza, e successivamente ai neonati.

Allattamento

L'oxcarbazepina e il suo metabolita attivo (MHD) sono escreti nel latte materno. Gli effetti sui neonati esposti in questo modo a Tolep non sono noti. Pertanto Tolep non deve essere assunto durante l'allattamento.

Donne in età fertile e misure contraccettive

Le donne in età fertile devono essere informate della necessità di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci (preferibilmente non ormonali, come ad esempio impianti intrauterini) durante il trattamento con Tolep. L'assunzione di Tolep può annullare l'effetto terapeutico di contraccettivi orali a base di etinilestradiolo e levonorgestrel (vedere"Interazioni" e "Precauzioni per l'uso").

Fertilità

Non ci sono dati nell'uomo relativi alla fertilità.

Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Sono state segnalate con l'uso di oxcarbazepina reazioni avverse quali capogiri, sonnolenza, atassia, diplopia, visione annebbiata, disturbi della visione, iponatriemia, alterazione dello stato di coscienza (per l'elenco completo delle reazioni avverse vedere "Effetti indesiderati"), soprattutto all'inizio del trattamento o in occasione di aggiustamenti della dose (più frequentemente durante la fase di titolazione). I pazienti pertanto devono prestare la dovuta cautela nella guida di veicoli e nell'uso di macchinari.

Dosi e Modo d'usoCome usare Tolep: Posologia

In monoterapia e in terapia aggiuntiva, il trattamento con Tolep deve essere iniziato somministrando una dose clinicamente efficace suddivisa in due somministrazioni. La dose può essere aumentata in funzione della risposta clinica del paziente. Quando Tolep è usato per sostituire altri medicinali antiepilettici, la dose dei medicinali antiepilettici in associazione deve essere ridotta gradualmente al momento di iniziare la terapia con Tolep. Nella terapia aggiuntiva, poichè viene aumentato il carico totale di medicinali antiepilettici sul paziente, può essere necessario ridurre la dose degli altri antiepilettici in associazione e/o aumentare più lentamente la dose di Tolep (vedere paragrafo"Precauzioni per l'uso").

Adulti

Monoterapia

Dose iniziale raccomandata

Il trattamento con Tolep deve iniziare con una dose di 600 mg/die (8-10 mg/kg/die) suddivisa in due somministrazioni.

Dose di mantenimento

Se clinicamente indicato, la dose può essere aumentata con incrementi massimi di 600 mg/die, ad intervalli approssimativamente settimanali, partendo dalla dose iniziale fino a raggiungere la risposta clinica desiderata. Gli effetti terapeutici sono osservabili a dosi comprese tra 600 mg/die e 2400 mg/die.

Dose massima raccomandata

In ambiente ospedaliero controllato, sono stati effettuati incrementi della dose fino a 2400 mg/die nell'arco di 48 ore.

Terapia aggiuntiva

Dose iniziale raccomandata

Il trattamento con Tolep deve iniziare con una dose di 600 mg/die (8-10 mg/kg/die) suddivisa in due somministrazioni.

Dose di mantenimento

Se clinicamente indicato, la dose può essere aumentata con incrementi massimi di 600 mg/die a intervalli approssimativamente settimanali, partendo dalla dose iniziale fino a raggiungere la risposta clinica desiderata. Gli effetti terapeutici sono osservabili a dosi comprese tra 600 mg/die e 2400 mg/die.

Dose massima raccomandata

Dosi giornaliere comprese tra 600 e 2400 mg/die sono risultate efficaci, sebbene la maggior parte dei pazienti non sia riuscita a tollerare la dose di 2400 mg/die senza ridurre contemporaneamente gli altri medicinali antiepilettici, principalmente a causa della comparsa di eventi avversi a carico del Sistema Nervoso Centrale. Dosi giornaliere superiori a 2400 mg/die non sono state valutate sistematicamente in studi clinici.

Pazienti anziani (età uguale o superiore ai 65 anni)

Non sono necessarie raccomandazioni particolari per il dosaggio nei pazienti anziani in quanto le dosi terapeutiche sono adattate individualmente. Aggiustamenti posologici sono raccomandati nei pazienti anziani con compromissione renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min) (vedere la sezione "Pazienti con compromissione renale"). Nei pazienti a rischio di iponatriemia si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli di sodio (vedere "Precauzioni per l'uso").

Pazienti con compromissione epatica

Non è richiesto alcun aggiustamento posologico per i pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. Tolep non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica grave, pertanto si raccomanda cautela quando si somministra Tolep a questi pazienti.

Pazienti con compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min) la terapia con Tolep deve iniziare con metà della dose iniziale abituale (300 mg/die) e aumentata ad intervalli almeno settimanali, fino a raggiungere la risposta clinica desiderata (vedere "Precauzioni per l'uso"). L'aumento della dose in pazienti con compromissione renale può richiedere una più attenta osservazione.

Bambini

Dose iniziale raccomandata

In monoterapia e in terapia aggiuntiva, il trattamento con Tolep deve iniziare con una dose di 8-10 mg/kg/die, suddivisa in due somministrazioni.

Dose di mantenimento

Una dose di mantenimento di 30-46 mg/kg/die, raggiunta nell'arco di due settimane, si è dimostrata efficace e ben tollerata nei bambini. Gli effetti terapeutici sono stati osservati ad una dose media di mantenimento di circa 30 mg/kg/die.

Dose massima raccomandata

Se clinicamente indicato, la dose può essere aumentata con incrementi massimi di 10 mg/kg/die a intervalli approssimativamente settimanali, partendo dalla dose iniziale fino alla dose massima di 46 mg/kg/die per raggiungere la risposta clinica desiderata.

L'uso di Tolep è indicato nei bambini di età uguale o superiore ai 6 anni. Tolep non è raccomandato in bambini di età inferiore ai 6 anni poiché la sicurezza e l'efficacia non sono state adeguatamente dimostrate.

Tutte le raccomandazioni sopra descritte (adulti, anziani e bambini) si riferiscono alle dosi studiate negli studi clinici in tutte le fasce di età. Tuttavia si può decidere, se opportuno, di iniziare la terapia con dosi minori.

Modo di somministrazione

Le compresse hanno una linea di frattura e possono essere dimezzate per facilitarne la deglutizione. Tuttavia la compressa non può essere divisa in dosi uguali.

Tolep può essere assunto durante o lontano dai pasti.

Monitoraggio terapeutico

L'effetto terapeutico di oxcarbazepina viene esercitato principalmente attraverso il suo metabolita attivo 10-monoidrossi-derivato (MHD). Il monitoraggio di routine dei livelli plasmatici di oxcarbazepina o MHD non è giustificato. Tuttavia il monitoraggio dei livelli plasmatici di MHD può essere preso in considerazione durante la terapia con Tolep per escludere la mancata aderenza al trattamento, o in situazioni in cui ci si deve attendere un'alterazione nella clearance di MHD, incluse le seguenti:

• alterazioni della funzionalità renale (vedere "Pazienti con compromissione renale")
• gravidanza (vedere "Avvertenze speciali - Gravidanza")
• uso concomitante di medicinali che hanno un effetto induttivo sugli enzimi epatici (vedere"Interazioni").
• età pediatrica e geriatrica

Se si verifica una di queste situazioni, la dose di Tolep può essere aggiustata (in base ai livelli plasmatici misurati 2-4 ore dopo l'assunzione) per mantenere i livelli di picco plasmatico di MHD < 35 mg/l.

SovradosaggioCosa fare se avete preso una dose eccessiva di Tolep

Sono stati riportati isolati casi di sovradosaggio. La dose massima assunta è stata di circa 24.000 mg.

Segni e sintomi

Equilibrio idro-elettrolitico: iponatriemia

Patologie dell'occhio: diplopia, miosi, visione annebbiata

Patologie gastrointestinali: nausea, vomito, ipercinesia

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: astenia

Esami diagnostici: depressione della frequenza respiratoria, prolungamento dell'intervallo QTc

Patologie del sistema nervoso: torpore e sonnolenza, capogiri, atassia, nistagmo, tremore, disturbi della coordinazione (coordinazione anomala), convulsioni, cefalea, coma, perdita di coscienza, discinesia

Disturbi psichiatrici: aggressività, agitazione, stato confusionale

Patologie vascolari: ipotensione

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: dispnea.

Trattamento

Non esiste un antidoto specifico. I pazienti con sintomi di avvelenamento dovuto ad un sovradosaggio di Tolep devono essere trattati con la terapia sintomatica e di supporto appropriata, e il farmaco deve essere eventualmente rimosso con lavanda gastrica o inattivato tramite somministrazione di carbone attivo.

In caso di ingestione/assunzione accidentale di una dose eccessiva di Tolep avvertire immediatamente il medico o rivolgersi al più vicino ospedale.

Effetti IndesideratiQuali sono gli effetti collaterali di Tolep

Come tutti i medicinali, Tolep può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino.

Le reazioni avverse riportate più comunemente sono sonnolenza, cefalea, capogiri, diplopia, nausea, vomito e affaticamento, che si sono verificati in più del 10% dei pazienti.

Di seguito vengono elencati gli effetti indesiderati suddivisi per tipologia e frequenza. All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Patologie del sistema emolinfopoietico

• Non comune: leucopenia.
• Molto rara: trombocitopenia
• Non nota: depressione midollare, anemia aplastica, agranulocitosi, pancitopenia, neutropenia.

Disturbi del sistema immunitario

• Molto raro: ipersensibilità (inclusa ipersensibilità a carico di più organi) caratterizzata da rash, febbre. Altri organi o sistemi possono essere interessati, come il sistema emolinfopoietico (es. eosinofilia, trombocitopenia, leucopenia, linfoadenopatia, splenomegalia), il fegato (es. risultati anormali degli esami sulla funzionalità epatica, epatite), i muscoli e le articolazioni (es. tumefazione articolare, mialgia, artralgia), il sistema nervoso (es. encefalopatia epatica), i reni (es. proteinuria, nefrite interstiziale, insufficienza renale), i polmoni (es. dispnea, edema polmonare, asma, broncospasmo, malattia polmonare interstiziale), angioedema.
• Non nota: reazioni anafilattiche.

Patologie endocrine

• Non nota: ipotiroidismo.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

• Comune: iponatriemia.
• Molto rara: iponatriemia* associata a segni e sintomi quali crisi convulsive, confusione, alterazione dello stato di coscienza, encefalopatia, disturbi della vista (es. visione annebbiata), vomito, nausea, carenza di acido folico

Disturbi psichiatrici

• Comune: stato confusionale, depressione, apatia, agitazione (es. nervosismo), fragilità emotiva.

Patologie del sistema nervoso

• Molto comune: sonnolenza, cefalea, capogiri.
• Comune: atassia, tremore, nistagmo, disturbi della concentrazione, amnesia.

Patologie dell'occhio

• Molto comune: diplopia.
• Comune: visione annebbiata, disturbi della vista.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

• Comune: vertigini

Patologie cardiache

• Molto rara: aritmie, blocco atrio-ventricolare.

Patologie vascolari

• Non nota: ipertensione.

Patologie gastrointestinali

• Molto comune: nausea, vomito.
• Comune: diarrea, stipsi, dolori addominali.
• Molto rara: pancreatite e/o aumento delle lipasi e/o amilasi

Patologie epatobiliari

• Molto rara: epatite.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

• Comune: rash, alopecia, acne.
• Non comune: orticaria.
• Molto rara: angioedema, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), eritema multiforme (vedere "Precauzioni per l'uso").

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

• Molto rara: lupus eritematoso sistemico

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

• Molto comune: affaticamento. - Comune: astenia.

Esami diagnostici

• Non comune: innalzamento dei valori degli enzimi epatici, innalzamento dei valori ematici della fosfatasi alcalina.
• Molto rara: aumento dei valori delle amilasi, aumento dei valori delle lipasi.
• Non nota: diminuzione dei livelli di T4

*Molto raramente durante il trattamento con Tolep può verificarsi iponatriemia clinicamente significativa (sodio sierici di sodio

Reazioni avverse derivanti da segnalazioni spontanee e dalla letteratura (frequenza non nota)

Le seguenti reazioni avverse derivano dall'esperienza post-marketing con Tolep e si riferiscono a segnalazioni spontanee e ai casi descritti in letteratura. Poichè queste reazioni derivano spontaneamente da una popolazione di dimensione incerta, non è possibile stimarne con certezza la frequenza che è pertanto indicata come "non nota". Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione MedDRA per sistemi e organi. All'interno di ciascuna classe, le reazioni avverse sono riportate in ordine di gravità decrescente.

Disturbi del sistema immunitario

Rash farmaco-indotto con eosinofilia e sintomi sistemici (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Sindrome da inappropriata secrezione di ADH con segni e sintomi quali letargia, nausea, capogiri, diminuzione dell'osmolalità nel siero (sangue), vomito, cefalea, stato confusionale o altri segni e sintomi neurologici.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Pustolosi esantematica acuta generalizzata (Acute Generalized Exanthematous Pustulosis, AGEP).

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

Cadute.

Patologie del sistema nervoso

Disturbi del linguaggio (compresa disartria), più frequente durante la fase di titolazione. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Sono stati riportati casi di patologia ossea inclusi osteopenia e osteoporosi (assottigliamento delle ossa) e fratture. Contattare il proprio medico curante o il farmacista se è in terapia da lungo tempo con un farmaco antiepilettico, o se ha una storia di osteoporosi, o se assume steroidi.

Il rispetto delle istruzioni contenute nel foglio illustrativo riduce il rischio di effetti indesiderati.

Segnalazione degli effetti indesiderati

Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico o al farmacista. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sito web http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati Lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

Scadenza e Conservazione

Scadenza: vedere la data di scadenza riportata sulla confezione

La data di scadenza si riferisce al prodotto in confezionamento integro correttamente conservato.

Attenzione: non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza riportata sulla confezione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

I medicinali non devono essere gettati nell'acqua di scarico o nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l'ambiente.

Tenere questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini

Composizione e forma farmaceutica

Composizione

Ogni compressa divisibile da 300 mg contiene: oxcarbazepina 300 mg.

Ogni compressa divisibile da 600 mg contiene: oxcarbazepina 600 mg.

Eccipienti: silice colloidale anidra; cellulosa microcristallina; ipromellosa; ferro ossido rosso; ferro ossido giallo; magnesio stearato; carmellosa sodica.

Forma farmaceutica e contenuto

Compresse

Astuccio da 50 compresse divisibili da 300 mg.

Astuccio da 50 compresse divisibili da 600 mg.

Ulteriori informazioni su Tolep sono disponibili nella scheda "Riassunto delle Caratteristiche".

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

TOLEP COMPRESSE

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa divisibile da 300 mg contiene:

Oxcarbazepina 300 mg

Ogni compressa divisibile da 600 mg contiene:

Oxcarbazepina 600 mg

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA

Compresse.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Epilessia

- crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria

- crisi generalizzate tonico-cloniche.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia

Il trattamento con Tolep, sia somministrato in mono che in politerapia deve essere iniziato gradualmente ed il dosaggio dovrà essere adattato alle esigenze del singolo paziente.

Adulti

Monoterapia: la dose iniziale consigliata è di 300 mg al giorno, il dosaggio può essere gradualmente aumentato fino all'ottenimento della miglior risposta, di solito intorno ai 600-1200 mg/die.

Politerapia (in pazienti con epilessia non ben controllata o in casi refrattari alla terapia): la dose iniziale consigliata è di 300 mg al giorno, il dosaggio può essere gradualmente aumentato fino all'ottenimento della miglior risposta. La dose di mantenimento varia tra 900 e 3000 mg/die.

Bambini

Nei bambini le esperienze con Tolep sono limitate e non vi è esperienza alcuna nei bambini al di sotto dei 3 anni.

Poichè inoltre con le compresse disponibili è difficile personalizzare il dosaggio e suddividere in 2-3 volte la dose giornaliera, è sconsigliabile l'impiego di Tolep in età pediatrica. È da evitare comunque l'uso del prodotto in bambini sotto i 3 anni.

Pazienti con insufficienza epatica

Non è richiesto alcun aggiustamento posologico per i pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata. Tolep non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica grave, pertanto si raccomanda cautela quando si somministra Tolep a questi pazienti.

Pazienti con insufficienza renale

Nei pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min) il dosaggio di Tolep deve essere attentamente stabilito e la dose deve essere aumentata ad intervalli almeno settimanali, fino a raggiungere la risposta clinica desiderata.

Somministrazione

In generale Tolep va somministrato 3 volte al giorno, ma, quando possibile, va somministrato 2 volte al giorno. Le compresse possono essere assunte durante o dopo i pasti con un po' di liquido.

04.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

04.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego

Ipersensibilità

Nel periodo successivo alla commercializzazione sono state segnalate reazioni di ipersensibilità di classe I (immediata) compresi rash, prurito, orticaria, angioedema e casi di anafilassi. Casi di anafilassi e angioedema a carico della laringe, della glottide, delle labbra e delle palpebre sono stati segnalati dopo l'assunzione della prima o delle successive dosi di Tolep. Se in un paziente si verificano queste reazioni dopo il trattamento con Tolep, si deve interrompere la somministrazione di Tolep e si deve iniziare una terapia alternativa.

I pazienti in cui si sono verificate reazioni di ipersensibilità alla carbamazepina devono essere informati che il 25-30% circa degli stessi pazienti può presentare simili reazioni (es. gravi reazioni cutanee) dopo l'assunzione di Tolep (vedere paragrafo 4.8).

Reazioni di ipersensibilità, incluse le reazioni di ipersensibilità a carico di più organi, possono verificarsi anche in pazienti che non hanno avuto episodi precedenti di ipersensibilità alla carbamazepina. Tali reazioni possono interessare la cute, il fegato, il sistema emolinfopoietico o altri organi, sia singolarmente sia contemporaneamente nel caso di una reazione sistemica (vedere paragrafo 4.8). In generale, se si verificano segni e sintomi che fanno sospettare reazioni di ipersensibilità, si deve interrompere immediatamente la somministrazione di Tolep.

Effetti dermatologici

In casi molto rari in associazione all'uso di Tolep sono state segnalate gravi reazioni dermatologiche, compresa la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e l'eritema multiforme. I pazienti con gravi reazioni dermatologiche potrebbero necessitare l'ospedalizzazione, poiché queste condizioni possono costituire un pericolo per la vita e molto raramente essere fatali. Episodi di questo tipo associati all'uso di Tolep sono stati segnalati sia in bambini che in adulti. Il tempo medio di insorgenza è stato di 19 giorni. Sono stati segnalati diversi casi isolati di ricomparsa di reazioni cutanee gravi quando è stato ripreso il trattamento con Tolep. I pazienti in terapia con Tolep che sviluppano una reazione cutanea devono essere prontamente valutati ed il trattamento con Tolep deve essere immediatamente interrotto a meno che il rash sia chiaramente non correlabile al farmaco. In caso di interruzione del trattamento si deve considerare l'eventualità di sostituire Tolep con un altro medicinale antiepilettico per evitare crisi da astinenza. Tolep non deve essere risomministrato in pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di reazioni di ipersensibilità (vedere paragrafo 4.3).

Allele HLA-B*1502 - nella popolazione cinese di etnia Han, tailandese e nelle altre popolazioni asiatiche

Negli individui di origine cinese di etnia Han e di origine tailandese la positività all'allele HLA-B*1502 ha dimostrato di essere fortemente associata con il rischio di sviluppare gravi reazioni cutanee come la sindrome di Steven-Johnson (SJS) durante il trattamento con carbamazepina. La struttura chimica di oxcarbazepina è simile a quella della carbamazepina, ed è possibile che i pazienti che sono positivi per HLA-B*1502 possono anche essere a rischio di sviluppare la SJSdopo il trattamento con oxcarbazepina. Alcuni dati suggeriscono che tale associazione esiste per oxcarbazepina. La prevalenza di portatori dell'allele HLA-B*1502 è di circa il 10% nelle popolazioni cinesi di etnia Han e tailandesi. Frequenze dell'allele sino a circa il 2% e il 6% sono state segnalate rispettivamente in Corea e in India.

Quando possibile, questi individui dovrebbero essere sottoposti a screening per questo allele prima di iniziare il trattamento con carbamazepina o con sostanze chimicamente correlate. Se i pazienti di queste origini risultano positivi per l'allele HLA-B*1502, l'uso di Tolep può essere preso in considerazione solo se i benefici attesi sono superiori ai rischi.

A causa della prevalenza di questo allele in altre popolazioni asiatiche (ad esempio superiore al 15% nelle Filippine e Malesia), il test nelle popolazioni geneticamente a rischio per la presenza dell'allele HLA-B*1502 può essere considerato.

La prevalenza dell'allele HLA-B*1502 è trascurabile, ad esempio nelle popolazioni di origine europea, africana, in un campione di popolazione ispanica e nei giapponesi(

La presenza dell'allele HLA-B*1502 può essere un fattore di rischio per lo sviluppo di SJS/TEN nei pazienti cinesi che assumono altri farmaci antiepilettici che possono determinare SJS/TEN. Pertanto, in pazienti positivi per l'allele HLA-B*1502, si deve prestare attenzione ad evitare l'uso di altri farmaci che possono determinare SJS/TEN.

Allele HLA-A*3101 - nella popolazione a discendenza europea e nella popolazione giapponese

Alcuni dati suggeriscono che l'allele HLA-A*3101 è associato ad un aumentato rischio di reazioni avverse cutanee indotte da carbamazepina tra cui SJS e TEN, rash con eosinofilia (DRESS), o una pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP) meno grave e rash maculopapulare nelle persone di discendenza europea e giapponese.

La frequenza dell'allele HLA-A*3101 varia ampiamente tra le popolazioni etniche. L'allele HLA-A*3101 ha una prevalenza dal 2 al 5% nelle popolazioni europee e circa il 10% nella popolazione giapponese.

La presenza dell'allele HLA-A*3101 può aumentare il rischio di reazioni cutanee (per lo più meno gravi) indotte da assunzione di carbamazepina dal 5,0% nella popolazione generale al 26,0% tra i soggetti di origine europea, mentre la sua assenza può ridurre il rischio dal 5,0% al 3,8%.

Non vi sono sufficienti dati a sostegno della raccomandazione per uno screening dell'HLA-A*3101 prima di iniziare il trattamento con carbamazepina o con sostanze chimicamente correlate.

Se i pazienti di discendenza europea o di origine giapponese risultano essere positivi all'allele HLA-A*3101, l'uso di carbamazepina o di sostanze chimicamente correlate deve essere preso in considerazione solo se i benefici attesi sono superiori ai rischi.

Limitazioni dello screening genetico

Lo screening genetico non deve mai sostituire un'osservazione clinica e una gestione del paziente adeguate. Molti pazienti asiatici positivi per l'allele HLA-B*1502 e trattati con Tolep non svilupperanno SJS/TEN e in pazienti di qualsiasi etnia negativi per l'allele HLA-B*1502 si possono tuttavia verificare episodi di SJS/TEN. Analogamente molti pazienti positivi per l'allele HLA-A*3101 e trattati con Tolep non svilupperanno SJS, TEN, DRESS, AGEP o rash maculopapulare, e in pazienti di qualsiasi etnia negativi per l'allele HLA-A*3101 possono tuttavia insorgere queste gravi reazioni avverse cutanee.

Iponatriemia

Livelli sierici di sodio al di sotto di 125 mmol/l, generalmente asintomatici e che non richiedono alcun aggiustamento della terapia, sono stati osservati in una percentuale fino al 2,7% dei pazienti trattati con Tolep. I risultati ottenuti dagli studi clinici mostrano che i livelli sierici di sodio tornano normali dopo la riduzione del dosaggio di Tolep, quando la somministrazione viene interrotta o quando il paziente viene sottoposto a terapia in modo conservativo (es. limitando l'assunzione di fluidi). Nei pazienti con disfunzioni renali preesistenti associate a bassi livelli di sodio o nei pazienti trattati contemporaneamente confarmaci che riducono i livelli di sodio (es. diuretici, desmopressina) così come con antinfiammatori non steroidei (es. indometacina), i livelli sierici di sodio devono essere misurati prima di iniziare la terapia. I livelli sierici di sodio devono quindi essere misurati approssimativamente dopo due settimane e successivamente ad intervalli mensili durante i primi tre mesi di terapia, o secondo le necessità cliniche. Questi fattori di rischio possono interessare soprattutto i pazienti anziani.

I pazienti già in terapia con Tolep che iniziano un trattamento con farmaci che riducono i livelli di sodio devono sottoporsi ai medesimi controlli sui livelli sierici di sodio. In generale, se durante la terapia con Tolep si verificano sintomi che fanno sospettare iponatriemia (vedere paragrafo 4.8), si può decidere di effettuare delle misurazioni dei livelli sierici di sodio. Per gli altri pazienti queste analisi possono rientrare nel quadro dei normali controlli di laboratorio.

Tutti i pazienti con insufficienza cardiaca e scompenso cardiaco secondario devono controllare regolarmente il peso per accertarsi che non si verifichi ritenzione di fluidi. In caso di ritenzione di fluidi o peggioramento delle condizioni cardiache, si devono controllare i livelli sierici di sodio. Se si osserva iponatriemia, la riduzione dei liquidi assunti può rappresentare un'importante contromisura. Poiché il trattamento con oxcarbazepina può portare, in casi molto rari, ad un peggioramento della conduzione cardiaca, i pazienti con disturbi della conduzione preesistenti (es. blocco atrio-ventricolare, aritmia) devono essere tenuti sotto stretto controllo.

Funzionalità epatica

Sono stati segnalati episodi molto rari di epatite, che nella maggior parte dei casi si sono risolti favorevolmente. Quando si sospetta un effetto a carico del fegato, si deve controllare la funzionalità epatica e prendere in considerazione l'interruzione della terapia con Tolep.

Effetti ematologici

Dopo la commercializzazione sono stati riportati, in pazienti trattati con Tolep, casi molto rari di agranulocitosi, anemia aplastica e pancitopenia (vedere paragrafo 4.8).

Si deve prendere in considerazione l'interruzione del trattamento qualora si verifichino segni di depressione midollare significativa.

Contraccettivi ormonali

Le pazienti in età fertile devono essere avvertite che l'uso concomitante di Tolep e di contraccettivi ormonali può annullare l'effetto di questi ultimi (vedere paragrafo 4.5). Si raccomanda di utilizzare metodi contraccettivi alternativi non ormonali durante la terapia con Tolep.

Alcool

È necessaria la massima prudenza se si assumono bevande alcoliche durante la terapia con Tolep a causa del possibile effetto sedativo additivo.

Ideazione e comportamento suicidari

Casi di ideazione e comportamento suicidari sono stati riportati nei pazienti in trattamento con farmaci antiepilettici nelle loro diverse indicazioni. Una meta-analisi di trials clinici randomizzati verso placebo ha, inoltre, evidenziato la presenza di un modesto incremento del rischio di ideazione e comportamento suicidario.

Il meccanismo di tale rischio non è stato stabilito e i dati disponibili non escludono la possibilità di un incremento di rischio con Tolep.

Pertanto, i pazienti dovrebbero essere monitorati per eventuali segni di ideazione e comportamento suicidari ed in tal caso dovrebbe essere preso in considerazione un appropriato trattamento. I pazienti (e chi ne ha cura) dovrebbero essere istruiti ad avvertire il proprio medico curante qualora emergano segni di ideazione o comportamento suicidari.

Interruzione del trattamento

Come per gli altri farmaci antiepilettici, il trattamento con Tolep deve essere interrotto gradualmente per ridurre al minimo il rischio di un aumento della frequenza delle crisi.

04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Induzione enzimatica

L'oxcarbazepina e il suo metabolita farmacologicamente attivo (un monoidrossi derivato MHD) sono deboli induttori in vitro e in vivo degli enzimi del citocromo P450 CYP3A4 e CYP3A5, responsabili del metabolismo di molti farmaci, come ad esempio degli immunosoppressori (es. ciclosporina, tacrolimus), dei contraccettivi orali (vedere sotto) e di alcuni altri medicinali antiepilettici (es. carbamazepina), determinando così una diminuzione dei livelli plasmatici di questi medicinali (vedere la tabella sottostante in cui vengono riassunte le interazioni con altri medicinali antiepilettici).

In vitro l'oxcarbazepina e l'MHD sono deboli induttori dell'enzima UDP-glucoronil transferasi (effetti su enzimi specifici appartenenti a questa famiglia non sono noti). Pertanto, in vivo l'oxcarbazepina e l'MHD possono avere un piccolo effetto inducente sul metabolismo dei medicinali che vengono eliminati principalmente dopo coniugazione attraverso l'enzima UDP-glucoronil transferasi. Quando si inizia il trattamento o si cambia la dose di Tolep, il raggiungimento del nuovo livello di induzione può richiedere 2 o 3 settimane.

In caso di interruzione della terapia con Tolep, può essere necessaria la riduzione della dose dei medicinali somministrati in concomitanza, dopo opportuna valutazione clinica e/o monitoraggio dei livelli plasmatici. È probabile che l'induzione diminuisca gradualmente in 2 o 3 settimane dopo interruzione della terapia.

Contraccettivi ormonali: è stato dimostrato che Tolep ha influenza sui due componenti di un contraccettivo orale, l'etinilestradiolo (EE) e il levonorgestrel (LNG). I valori medi dell'AUC di EE e LNG diminuiscono rispettivamente del 48-52% e del 32-52%. Pertanto, l'uso concomitante di Tolep e dei contraccettivi ormonali può rendere questi ultimi inefficaci (vedere paragrafo 4.4). Altri metodi contraccettivi, diversi da quelli ormonali, devono essere presi in considerazione.

Inibizione enzimatica

Oxcarbazepina e il MHD inibiscono il CYP2C19. Pertanto possono verificarsi interazioni quando si somministrano contemporaneamente dosi elevate di Tolep e medicinali metabolizzati dal CYP2C19 (es. fenitoina). I livelli plasmatici di fenitoina aumentano fino al 40% dopo somministrazione di Tolep a dosi maggiori di 1200 mg/die (vedere la tabella sottostante in cui vengono riassunte le interazioni con altri medicinali antiepilettici). In questo caso può essere necessaria una riduzione della dose di fenitoina (vedere paragrafo 4.2).

Medicinali antiepilettici

Durante gli studi clinici sono state osservate potenziali interazioni tra Tolep e altri medicinali antiepilettici. L'effetto di queste interazioni sui valori medi di AUC e Cmin sono riassunti nella seguente tabella.

Riassunto delle interazioni tra Tolep e altri medicinali antiepilettici

Medicinali antiepilettici Co-somministrati	Influenza di Tolep sugli altri medicinali antiepilettici Concentrazione	Influenza degli altri medicinali antiepilettici su MHD Concentrazione
Carbamazepina	diminuzione dello 0 - 22 % (aumento del 30% nel caso di carbamazepina-epossido)	diminuzione del 40 %
Clobazam	non studiato	nessuna influenza
Felbamato	non studiato	nessuna influenza
Lamotrigina	leggera diminuzione*	nessuna influenza
Fenobarbitale	aumento del 14 - 15 %	diminuzione del 30 - 31 %
Fenitoina	aumento dello 0 - 40 %	diminuzione del 29 - 35 %
Acido valproico	nessuna influenza	diminuzione dello 0 - 18 %

* Risultati preliminari indicano che oxcarbazepina può determinare una diminuzione delle concentrazioni di lamotrigina, probabilmente importante nei bambini. Tale potenziale interazione di oxcarbazepina tuttavia, appare minore rispetto a quella rilevata con la concomitante somministrazione di farmaci induttori enzimatici quali carbamazepina, fenobarbitale e fenitoina.

I forti induttori degli enzimi del citocromo P450 (cioè carbamazepina, fenitoina e fenobarbitale) sono capaci di ridurre, negli adulti, i livelli plasmatici di MHD (29-40%); nei bambini di età compresa tra 4 e 12 anni, la clearance di MHD aumenta di circa il 35% quando si somministra uno dei tre medicinali antiepilettici induttori enzimatici, rispetto alla monoterapia. La concomitante terapia di Tolep e lamotrigina è stata associata ad un aumento del rischio di eventi avversi (nausea, sonnolenza, capogiri e cefalea). Quando uno o più medicinali antiepilettici vengono somministrati contemporaneamente con Tolep, può rendersi necessario, a seconda dei casi, un cauto aggiustamento della dose e/o il monitoraggio dei livelli plasmatici, specialmente in pazienti pediatrici trattati contemporaneamente con lamotrigina.

Non è stato osservato alcun fenomeno di autoinduzione con Tolep.

Interazioni con altri medicinali

Cimetidina, eritromicina, viloxazina, warfarin e destropropossifene non hanno alcun effetto sulla farmacocinetica di MHD.

È teoricamente possibile un'interazione tra oxcarbazepina e inibitori della MAO, sulla base di una relazione strutturale tra oxcarbazepina e antidepressivi triciclici.

Pazienti in terapia con antidepressivi triciclici sono stati inclusi negli studi clinici e non si sono osservate interazioni clinicamente significative.

La somministrazione di oxcarbazepina e litio può causare un aumento della neurotossicità.

04.6 Gravidanza ed allattamento

Gravidanza

Rischi associati all'epilessia e ai medicinali antiepilettici in generale:

Alle pazienti che potrebbero iniziare una gravidanza o che siano in età fertile deve essere fornita una consulenza specialistica.

La necessità del trattamento antiepilettico deve essere rivalutata quando la paziente pianifica una gravidanza.

È stato dimostrato che nei nati da donne con epilessia l'incidenza delle malformazioni è da due a tre volte maggiore rispetto a una frequenza di circa il 3% della popolazione generale. Nellapopolazione trattata è stato osservato un aumento delle malformazioni con politerapia, tuttavia non è stato chiarito fino a che punto sia responsabile il trattamento rispetto alla malattia.

Inoltre, una terapia antiepilettica efficace non deve essere interrotta, poiché l'aggravamento della malattia è dannoso sia per la madre sia per il feto.

Rischi associati all'oxcarbazepina:

Dati clinici sull'esposizione durante la gravidanza sono ancora insufficienti per valutare il potenziale teratogeno dell'oxcarbazepina. Negli studi condotti nell'animale si sono osservati, a dosi tossiche per la madre, aumento nell'incidenza della mortalità dell'embrione, ritardo nella crescita e presenza di malformazioni (vedere paragrafo 5.3).

Tenendo tutto ciò in considerazione:

- Se le pazienti che assumono Tolep restano gravide o pianificano una gravidanza, l'uso di questo prodotto deve essere attentamente rivalutato. Devono essere somministrate le dosi minime efficaci, ed è preferibile la monoterapia, ove possibile, almeno durante i primi tre mesi di gravidanza.

- Le pazienti devono essere avvertite che il rischio di malformazioni può aumentare, e devono avere la possibilità di sottoporsi ad uno screening prenatale.

- Durante la gravidanza, una efficace terapia antiepilettica con oxcarbazepina non deve essere interrotta, in quanto il peggioramento della malattia è nocivo sia per la madre che per il feto.

Monitoraggio e prevenzione

I medicinali antiepilettici possono contribuire a determinare carenza di acido folico, uno dei possibili fattori responsabili di anomalie fetali. Si raccomanda la somministrazione integrativa di acido folico prima e durante la gravidanza. Poiché l'efficacia di questa somministrazione integrativa non è provata, può essere presa in considerazione l'opportunità di una diagnosi prenatale specifica anche nelle donne in trattamento integrativo con acido folico.

Dati relativi ad un numero limitato di donne indicano che durante la gravidanza, a causa delle modificazioni fisiologiche che intervengono, i livelli plasmatici del metabolita attivo di oxcarbazepina (il derivato monoidrossilato, MHD) possono gradualmente diminuire. Pertanto, nelle donne sottoposte a trattamento con Tolep nel corso di una gravidanza, si raccomanda di controllare attentamente la risposta clinica nonchè deve essere preso in considerazione il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche di MHD, al fine di assicurare un adeguato controllo delle crisi epilettiche durante la gravidanza. Il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche di MHD può essere preso in considerazione anche dopo il parto, soprattutto nel caso in cui le dosi del medicinale siano state incrementate nel corso della gravidanza.

Nel neonato

Sono stati segnalati nei neonati disturbi della coagulazione causati da farmaci antiepilettici. Come precauzione, deve essere somministrata la vitamina K1 a scopo preventivo durante le ultime settimane di gravidanza, e successivamente ai neonati.

Allattamento

L'oxcarbazepina e il suo metabolita attivo (MHD) sono escreti nel latte materno. Per entrambi i composti il rapporto delle concentrazioni latte/plasma è risultato pari a 0,5. Gli effetti sui neonati esposti in questo modo a Tolep non sono noti. Pertanto Tolep non deve essere assunto durante l'allattamento.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

L'uso di Tolep è stato associato all'insorgenza di effetti indesiderati quali capogiri e sonnolenza (vedere paragrafo 4.8). Pertanto i pazienti devono essere avvertiti che le loro capacità fisiche e/o mentali richieste per guidare o far funzionare macchinari potrebbero essere compromesse.

04.8 Effetti indesiderati

Le reazioni avverse riportate più comunemente sono sonnolenza, cefalea, capogiri, diplopia, nausea, vomito e affaticamento, che si sono verificati in più del 10 % dei pazienti.

Gli effetti indesiderati descritti di seguito, suddivisi per apparati, si riferiscono agli eventi avversi rilevati negli studi clinici valutati correlati al trattamento con Tolep. Inoltre, sono state prese in esame le segnalazioni clinicamente significative di eventi avversi derivanti dalla farmacovigilanza successiva all'immissione in commercio e da programmi di uso compassionevole.

Stima della frequenza*: Molto comune: ≥ 1/10; Comune: ≥ 1/100 - ≥ 1/1.000 - ≥ 1/10.000 -

All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Patologie del sistema emolinfopoietico
Non comune	Leucopenia
Molto raro	Trombocitopenia
Non nota	Depressione midollare, anemia aplastica, agranulocitosi, pancitopenia, neutropenia
Disturbi del sistema immunitario
Molto raro	Ipersensibilità (inclusa ipersensibilità a carico di più organi) caratterizzata da rash, febbre. Altri organi o sistemi possono essere interessati, come il sistema emolinfopoietico (es. eosinofilia, trombocitopenia, leucopenia, linfoadenopatia, splenomegalia), il fegato (es. risultati anormali degli esami sulla funzionalità epatica, epatite), i muscoli e le articolazioni (es. tumefazione articolare, mialgia, artralgia), il sistema nervoso (es. encefalopatia epatica), il rene (es. proteinuria, nefrite interstiziale, insufficienza renale), i polmoni (es. dispnea, edema polmonare, asma, broncospasmo, malattia polmonare interstiziale), angioedema
Non nota	Reazioni anafilattiche
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune	Iponatriemia
Molto raro	Iponatriemia associata a segni e sintomi quali crisi convulsive, confusione, alterazione dello stato di coscienza, encefalopatia (vedi anche Patologie del sistema nervoso per altri effetti indesiderati), disturbi della vista (es. visione annebbiata), vomito, nausea†
Non nota	Ipotiroidismo
Disturbi psichiatrici
Comune	Stato confusionale, depressione, apatia, agitazione (es. nervosismo), fragilità emotiva
Patologie del sistema nervoso
Molto comune	Sonnolenza, cefalea, capogiri
Comune	Atassia, tremore, nistagmo, disturbi della concentrazione, amnesia
Patologie dell'occhio
Molto comune	Diplopia
Comune	Visione annebbiata, disturbo visivo
Patologie dell'orecchio e del labirinto
Comune	Vertigini
Patologie cardiache
Molto raro	Aritmie, blocco atrio-ventricolare
Patologie vascolari
Non nota	Ipertensione
Patologie gastrointestinali
Molto comune	Nausea, vomito
Comune	Diarrea, stipsi, dolori addominali
Molto raro	Pancreatite e/o aumento delle lipasi e/o amilasi
Patologie epatobiliari
Molto raro	Epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune	Rash, alopecia, acne
Non comune	Orticaria
Molto raro	Angioedema, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), eritema multiforme (vedere paragrafo 4.4)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto raro	Lupus eritematoso sistemico
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune	Affaticamento
Comune	Astenia
Esami diagnostici
Non comune	Innalzamento dei valori degli enzimi epatici, innalzamento dei valori ematici della fosfatasi alcalina
Non nota	Diminuzione dei livelli di T4 (con significato clinico non chiaro)

* in base alla classificazione delle frequenze CIOMS III

† Molto raramente durante il trattamento con Tolep può verificarsi iponatriemia clinicamente significativa (sodio

Reazioni avverse derivanti da segnalazioni spontanee e dalla letteratura (frequenza non nota)

Le seguenti reazioni avverse derivano dall'esperienza post-marketing con Tolep e si riferiscono a segnalazioni spontanee e ai casi descritti in letteratura. Poichè queste reazioni derivano spontaneamente da una popolazione di dimensione incerta, non è possibile stimarne con certezza la frequenza che è pertanto indicata come "non nota". Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione MedDRA per sistemi e organi. All'interno di ciascuna classe, le reazioni avverse sono riportate in ordine di gravità decrescente.

Disturbi del sistema immunitario

Rash farmaco-indotto con eosinofilia e sintomi sistemici (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Pustolosi esantematica acuta generalizzata (Acute Generalized Exanthematous Pustulosis, AGEP).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Sono stati riportati casi di diminuzione della densità minerale ossea, osteopenia, osteoporosi e fratture in pazienti in terapia a lungo termine con Tolep. Il meccanismo mediante il quale Tolep influenza il metabolismo osseo non è stato identificato.

04.9 Sovradosaggio

Sono stati riportati isolati casi di sovradosaggio. La dose massima assunta è stata di circa 24.000 mg. Tutti i pazienti si sono ripresi con il solo trattamento sintomatico. I sintomi di sovradosaggio includono sonnolenza, capogiri, nausea, vomito, ipercinesia, iponatriemia, atassia e nistagmo. Non esiste un antidoto specifico. I pazienti con sintomi di avvelenamento dovuto ad un sovradosaggio di Tolep devono essere trattati con la terapia sintomatica e di supporto appropriata, e il farmaco deve essere eventualmente rimosso con lavanda gastrica e/o inattivato tramite somministrazione di carbone attivo.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antiepilettico, derivato della carbossamide, Codice ATC: N03AF02

L'oxcarbazepina, principio attivo di Tolep, e il suo metabolita 10-monoidrossilato esercitano un effetto antiepilettico.

In una serie di studi farmacologici sugli animali entrambi i principi attivi si sono dimostrati potenti ed efficaci anticonvulsivanti.

Inoltre nel modello del "gatto rabbioso", i risultati ottenuti sono indicativi per un potenziale effetto psicotropo nell'uomo.

Gli studi sugli animali, che riguardano lo spettro di attività della oxcarbazepina, indicano particolare efficacia nelle crisi parziali e tonico-cloniche generalizzate.

Il meccanismo d'azione anticonvulsivante della oxcarbazepina e del suo principale metabolita è stato solo in parte chiarito; tuttavia, si ritiene che, analogamente alla carbamazepina, queste sostanze stabilizzino le membrane neuronali ipereccitate, inibiscano le scariche neuronali ripetitive e la trasmissione degli impulsi sinaptici.

Il principio attivo di Tolep non mostra autoinduzione: la farmacocinetica dell'oxcarbazepina e del suo metabolita farmacologicamente attivo non cambia dopo somministrazioni ripetute. Inoltre, negli studi clinici e di farmacocinetica si è scoperto che la oxcarbazepina ha un potenziale di induzione enzimatica minore di quello della carbamazepina.

Non è evidenziabile alcuna influenza di Tolep sul tracciato EEG.

Tolep è adatto sia in monoterapia che in combinazione con altri antiepilettici (es. valproato, fenitoina).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Assorbimento rapido e praticamente completo, al massimo 95%.

Concentrazione plasmatica: data la rapida metabolizzazione, la concentrazione plasmatica della oxcarbazepina è trascurabile e predomina il metabolita farmacologicamente attivo (10-idrossi-10,11-diidro-5-carbamoil-5H-dibenzazepina = 10-monoidrossi derivato).

Dopo dosi orali singole di 150-600 mg di oxcarbazepina, l'AUC plasmatica del metabolita 10-monoidrossi mostra una correlazione lineare con la dose somministrata.

Nei pazienti con epilessia, dosi giornaliere di oxcarbazepina comprese tra 600 e 5400 mg producono allo steady-state concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo comprese tra 2,1 e 36,7 mcg/ml. I picchi plasmatici del metabolita attivo vengono raggiunti, dopo somministrazione singola, entro le 4 ore. La farmacocinetica dell'oxcarbazepina e del suo metabolita attivo restano inalterate anche dopo somministrazioni orali ripetute.

Nei bambini le concentrazioni allo steady-state sono confrontabili con quelle degli adulti.

Distribuzione

Volume di distribuzione: 0,8 l/kg (metabolita attivo).

Legame proteico: 38% (metabolita attivo).

Metabolismo

L'oxcarbazepina viene rapidamente ridotta in gran parte al suo metabolita farmacologicamente attivo, il 10-monoidrossi derivato (presente sia libero che coniugato, pari a circa il 60% dei composti escreti dal rene).

Metaboliti minori: il diretto glicuronide e il solfato dell'oxcarbazepina e del metabolita 10,11-diidrossi (approssimativamente 5-15% ciascuno). Oxcarbazepina immodificata: meno dello 0,3%.

Eliminazione

Eliminazione completa entro 10 giorni. Più del 95% della dose somministrata viene escreta con le urine, per lo più sotto forma di metaboliti; circa il 3% con le feci.

Emivita di eliminazione 8-13 ore (metabolita attivo).

05.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici ottenuti dagli studi di tossicità a dosi ripetute, di sicurezza farmacologica e di genotossicità condotti con oxcarbazepina e con il suo metabolita farmacologicamente attivo (derivato monoidrossilato, MHD), non hanno rivelato particolari rischi per l'uomo.

Sono stati osservati segni di nefrotossicità negli studi con dosi ripetute condotti nel ratto, ma non nel topo e nel cane. Poiché non sono stati riportati effetti simili nell'uomo, resta sconosciuto il significato clinico di questi dati riscontrati nel ratto.

I test di immunostimolazione condotti nel topo hanno mostrato che l'MHD (e in misura minore l'oxcarbazepina) può indurre ipersensibilità ritardata.

Gli studi sugli animali hanno rivelato, a dosi tossiche per la madre, un aumento nell'incidenza della mortalità embrionale e talvolta ritardo nella crescita ante e/o postnatale. In uno degli otto studi sulla tossicità embrionale, eseguiti sia con oxcarbazepina sia con il suo metabolita farmacologicamente attivo (MHD), a dosi che presentavano anche tossicità per la madre, si è verificato un aumento delle malformazioni fetali nel ratto (vedere paragrafo 4.6).

Negli studi di carcinogenesi, negli animali trattati sono stati indotti tumori al fegato (ratto e topo), ai testicoli e alle cellule granulari del tratto genitale femminile (ratto). La comparsa di tumori al fegato è stata molto probabilmente una conseguenza dell'induzione degli enzimi microsomiali epatici, un effetto induttivo che, sebbene non possa essere escluso, è debole o del tutto assente nei pazienti trattati con Tolep. I tumori ai testicoli possono essere stati indotti da elevate concentrazioni di ormone luteinizzante. Visto che tale aumento non si riscontra nell'uomo, si ritiene che questi tumori non abbiano rilevanza clinica. Nello studio di carcinogenesi condotto con MHD nel ratto è stato osservato un aumento dose-correlato nell'incidenza dei tumori alle cellule granulari del tratto genitale femminile (cervice e vagina). Questi effetti si sono verificati a livelli di esposizione paragonabili a quelli previsti nella pratica clinica. Non è stato chiarito il meccanismo di sviluppo di questi tumori. Pertanto non è noto il significato clinico di questi tumori.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Silice colloidale anidra, cellulosa microcristallina, ipromellosa, ferro ossido rosso, ferro ossido giallo, magnesio stearato, carmellosa sodica.

06.2 Incompatibilità

Nessuna nota.

06.3 Periodo di validità

3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

06.5 Natura del confezionamento primario e contenuto della confezione

Blister PVC atossico o PVC/PCTFE

Astuccio da 50 compresse divisibili da 300 mg.

Astuccio da 50 compresse divisibili da 600 mg.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Novartis Farma S.p.A.

Largo Umberto Boccioni, 1 - 21040 Origgio (VA)

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

TOLEP 300 mg compresse - 50 compresse divisibili A.I.C. n.: 028304018

TOLEP 600 mg compresse - 50 compresse divisibili A.I.C. n.: 028304020

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE O DEL RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

Prima autorizzazione: 31.10.1994

Rinnovo: 15.11.2009

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Determinazione AIFA del 04.04.2014

11.0 PER I RADIOFARMACI, DATI COMPLETI SULLA DOSIMETRIA INTERNA DELLA RADIAZIONE

12.0 PER I RADIOFARMACI, ULTERIORI ISTRUZIONI DETTAGLIATE SULLA PREPARAZIONE ESTEMPORANEA E SUL CONTROLLO DI QUALITÀ