Temodal - Foglio Illustrativo

IndicazioniPerché si usa Temodal? A cosa serve?

Temodal contiene un medicinale chiamato temozolomide. Questo medicinale è un agente antitumorale.

Temodal è usato per il trattamento di forme specifiche di tumore al cervello:

• negli adulti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi. Temodal è inizialmente usato in associazione alla radioterapia (fase di trattamento concomitante) e successivamente da solo (fase di trattamento in monoterapia).
• nei bambini di età uguale e superiore a 3 anni e nei pazienti adulti con glioma maligno, come glioblastoma multiforme o astrocitoma anaplastico. Temodal è usato in questi tumori che manifestino ricaduta o progressione dopo la terapia standard.

ControindicazioniQuando non dev'essere usato Temodal

Non prenda Temodal

• se è allergico alla temozolomide o ad uno qualsiasi degli eccipienti di questo medicinale (elencati nel paragrafo 6).
• se ha avuto una precedente reazione allergica alla dacarbazina (un medicinale antitumorale, chiamato a volte DTIC). Segni di reazione allergica includono sensazione di prurito, mancanza di fiato o sibilo, gonfiore della faccia, delle labbra, della lingua o della gola.
• se il numero di alcuni tipi di cellule del sangue è gravemente ridotto (mielosoppressione), come il numero dei globuli bianchi e delle piastrine. Queste cellule del sangue sono importanti per combattere le infezioni e per una coagulazione del sangue corretta. Il medico le farà fare gli esami del sangue per essere sicuro che il numero di queste cellule sia sufficiente per iniziare il trattamento.

Precauzioni per l'usoCosa serve sapere prima di prendere Temodal

Si rivolga al medico, al farmacista o all'infermiere prima di prendere Temodal,

• poiché deve essere attentamente tenuto sotto osservazione per lo sviluppo di una grave forma di infezione del torace detta polmonite da Pneumocystis jirovecii (PCP). Se è un paziente di prima diagnosi (glioblastoma multiforme) può esserle somministrato Temodal per 42 giorni in associazione a radioterapia. In questo caso, il medico le prescriverà anche medicinali per aiutarla a prevenire questo tipo di polmonite (PCP).
• se ha mai avuto o potrebbe avere attualmente in corso un'infezione da epatite B. Questo perché Temodal potrebbe causare una riattivazione dell'epatite B, che in alcuni casi può essere fatale. Prima di iniziare il trattamento i pazienti saranno attentamente controllati dal medico per verificare se ci sono segni di questa infezione.
• se ha un basso numero di globuli rossi (anemia), di globuli bianchi e piastrine, o problemi di coagulazione del sangue prima dell'inizio del trattamento, o se li sviluppa durante il trattamento. Il medico potrà decidere di ridurre la dose, interrompere, sospendere o cambiare il trattamento. Può anche aver bisogno di altri trattamenti. In alcuni casi, può essere necessario sospendere la somministrazione di Temodal. Campioni del suo sangue verranno analizzati frequentemente durante il trattamento per controllare gli effetti indesiderati di Temodal sulle cellule del suo sangue.
• poiché può avere un basso rischio di sviluppare altre alterazioni delle cellule del sangue, compresa leucemia.
• se ha nausea (sensazione di malessere allo stomaco) e/o vomito che sono effetti indesiderati molto comuni di Temodal (vedere paragrafo 4), il medico può prescriverle un medicinale (un anti-emetico) per aiutarla a prevenire il vomito. Se lei vomita frequentemente prima o durante il trattamento, chieda al medico il momento più opportuno per assumere Temodal fino a che il vomito non sia sotto controllo. In caso di vomito dopo assunzione di una dose, non ne assuma una seconda nello stesso giorno.
• se lei dovesse avere febbre o sintomi di un'infezione contatti immediatamente il medico.
• se ha più di 70 anni, potrebbe avere una maggiore predisposizione alle infezioni, lividi o sanguinamento.
• se ha problemi al fegato o ai reni, la sua dose di Temodal potrebbe dover essere aggiustata.

Bambini e adolescenti

Non dia questo medicinale a bambini di età inferiore a 3 anni perché non è stato studiato. Ci sono informazioni limitate in pazienti di età superiore a 3 anni che hanno preso Temodal.

InterazioniQuali farmaci o alimenti possono modificare l'effetto di Temodal

Informi il medico o il farmacista se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale.

AvvertenzeÈ importante sapere che:

Gravidanza, allattamento e fertilità

Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza, chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere questo medicinale. Questo perché non deve essere trattata con Temodal in gravidanza a meno che non sia chiaramente indicato dal medico.

Precauzioni contraccettive efficaci devono essere adottate sia da pazienti maschi che femmine che stanno assumendo Temodal (vedere anche "Fertilità maschile" sotto).

Deve interrompere l'allattamento se è in trattamento con Temodal.

Fertilità maschile

Temodal può causare infertilità permanente. I pazienti maschi devono usare metodi contraccettivi efficaci e non cercare di avere un figlio per 6 mesi dopo l'interruzione del trattamento. È raccomandato informarsi sulla conservazione dello sperma prima dell'inizio del trattamento.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

Temodal può causarle stanchezza o sonnolenza. In tal caso non guidi o non utilizzi strumenti o macchinari o bicicletta finché non vede gli effetti che questo medicinale ha su di lei (vedere paragrafo 4).

Temodal contiene lattosio

Temodal contiene lattosio (un tipo di zucchero). Se il medico le ha detto che ha un'intolleranza ad alcuni zuccheri, lo contatti prima di assumere questo medicinale.

Dosi e Modo d'usoCome usare Temodal: Posologia

Prenda questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico o del farmacista. Se ha dubbi consulti il medico o il farmacista.

Dosaggio e durata del trattamento

Il medico determinerà la sua dose di Temodal. Essa dipende dalla sua taglia (altezza e peso) e, se ha un tumore ricorrente, dall'eventuale precedente trattamento chemioterapico.

Possono essere prescritti altri medicinali (anti-emetici) da assumere prima e/o dopo aver assunto Temodal per prevenire o controllare la nausea e il vomito.

Pazienti con glioblastoma multiforme diagnosticato per la prima volta:

Se è un paziente a cui è stato diagnosticato il tumore per la prima volta, il trattamento avverrà in due fasi:

• inizialmente Temodal è associato a radioterapia (fase concomitante)
• in seguito Temodal è somministrato da solo (fase in monoterapia).

Durante la fase concomitante, il medico inizierà Temodal a una dose di 75 mg/m2 (dose usuale). Lei assumerà questa dose ogni giorno per 42 giorni (fino ad un massimo di 49 giorni) in associazione con radioterapia. L'assunzione della dose di Temodal può essere ritardata o interrotta sulla base del numero delle cellule del suo sangue e di come lei sopporta il medicinale durante la fase concomitante.

Una volta che la radioterapia è completata, lei interromperà il trattamento per 4 settimane. Questo darà al suo organismo la possibilità di recupero.

Poi, lei inizierà la monoterapia.

Durante la fase in monoterapia, la dose e il modo di assumere Temodal saranno differenti. Il medico stabilirà la sua dose corretta. Ci potranno essere fino a 6 periodi di trattamento (cicli). Ciascuno dura 28 giorni. Lei assumerà la sua nuova dose di Temodal da solo una volta al giorno per i primi 5 giorni ("giorni di terapia") di ciascun ciclo. La prima dose sarà di 150 mg/m 2 . Poi seguiranno 23 giorni senza Temodal. Così si raggiungono i 28 giorni del ciclo di trattamento.

Dopo il Giorno 28, inizierà il ciclo successivo. Lei assumerà ancora Temodal una volta al giorno per 5 giorni seguiti da 23 giorni senza Temodal. La dose di Temodal può essere aggiustata, ritardata o interrotta sulla base della sua conta ematica e di come lei sopporta il medicinale durante ogni ciclo di trattamento.

Pazienti con tumori che si sono ripresentati o che sono peggiorati (gliomi maligni, quali glioblastoma multiforme o astrocitoma anaplastico) trattati con solo Temodal:

Un ciclo di trattamento con Temodal dura 28 giorni. Lei prenderà Temodal da solo una volta al giorno per i primi 5 giorni. Questa dose giornaliera dipende da eventuali trattamenti chemioterapici precedenti.

Se non è stato precedentemente trattato con chemioterapia, la sua prima dose di Temodal sarà di 200 mg/m2 una volta al giorno per i primi 5 giorni. Se lei è stato trattato in precedenza con chemioterapia, la sua prima dose di Temodal sarà di 150 mg/m 2 una volta al giorno per i primi 5 giorni.

Per i successivi 23 giorni lei non riceverà più Temodal. Si completerà così il ciclo di 28 giorni.

Dopo il Giorno 28, comincerà il ciclo successivo. Lei prenderà ancora Temodal una volta al giorno per cinque giorni, seguiti da 23 giorni senza Temodal.

Prima di ogni nuovo ciclo, le verranno fatti degli esami del sangue per verificare se la dose di Temodal deve essere modificata. Sulla base dei risultati dei suoi esami del sangue il medico potrà modificare la sua dose per il ciclo successivo.

Come prendere Temodal

Assuma la dose di Temodal che le è stata prescritta una volta al giorno, preferibilmente alla stessa ora di ogni giorno.

Assuma le capsule a stomaco vuoto; ad esempio, almeno un'ora prima di fare colazione.

Ingerisca la(e) capsula(e) intera con un bicchiere d'acqua. Non apra, schiacci o mastichi le capsule. Se la capsula è danneggiata, eviti il contatto della polvere con la pelle, gli occhi o il naso. Se accidentalmente un po' di polvere dovesse venire a contatto con gli occhi o il naso, risciacqui con acqua l'area interessata.

A seconda della dose prescritta, potrebbe essere necessario assumere più di una capsula contemporaneamente, eventualmente con diversi dosaggi (contenuto della sostanza attiva in mg). Il colore dell'involucro della capsula è diverso per ogni dosaggio (vedere tabella sottostante).

Dosaggio	Colore dell'involucro
Temodal 5 mg capsule rigide	verde
Temodal 20 mg capsule rigide	giallo
Temodal 100 mg capsule rigide	rosa
Temodal 140 mg capsule rigide	blu
Temodal 180 mg capsule rigide	arancione
Temodal 250 mg capsule rigide	bianco

È necessario assicurarsi di aver capito bene e di ricordarsi quanto segue:

• quante capsule ha bisogno di assumere per il suo dosaggio giornaliero. Chieda al medico o al farmacista di scriverglielo (compreso il colore).
• quali sono i giorni di assunzione della terapia.

Riveda la dose con il medico ogni volta che deve iniziare un nuovo ciclo, in quanto potrebbe essere diversa dal ciclo precedente.

Prenda sempre Temodal seguendo esattamente le istruzioni del medico. Se ha dubbi consulti il medico o il farmacista. Errori nell'assunzione di questo medicinale potrebbero causare gravi danni alla salute.

Se dimentica di prendere Temodal

Prenda la dose che ha dimenticato appena possibile nel corso dello stesso giorno. Se è trascorso un intero giorno, contatti il medico. Non prenda una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose, a meno che non le venga detto dal medico.

Se ha qualsiasi dubbio sull'uso di questo medicinale, si rivolga al medico, al farmacista o all'infermiere.

SovradosaggioCosa fare se avete preso una dose eccessiva di Temodal

Nel caso di accidentale assunzione di un numero di capsule superiore a quanto prescritto, contatti immediatamente il medico, il farmacista o l'infermiere.

Effetti IndesideratiQuali sono gli effetti collaterali di Temodal

Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino.

Contatti immediatamente il medico nel caso si manifesti:

• una reazione allergica (ipersensibilità) grave (orticaria, respiro affannoso o altra difficoltà respiratoria),
• emorragia incontrollata,
• crisi convulsive (convulsioni),
• febbre,
• grave mal di testa che non passa.

Il trattamento con Temodal può causare una riduzione di certi tipi di cellule nel sangue. Ciò può indurre un aumento di lividi o sanguinamenti, anemia (numero ridotto di globuli rossi), febbre e una ridotta resistenza alle infezioni. La riduzione del numero di cellule nel sangue è normalmente di breve durata. In alcuni casi, può essere prolungata e può portare ad una forma molto grave di anemia (anemia aplastica). Il medico terrà regolarmente sotto controllo il suo sangue e deciderà se sia necessaria una terapia specifica. In alcuni casi la dose di Temodal sarà ridotta od il trattamento terminato.

Effetti indesiderati da studi clinici:

Temodal in trattamento di associazione con radioterapia nel glioblastoma di nuova diagnosi

I pazienti che ricevono Temodal in associazione con radioterapia possono manifestare effetti indesiderati diversi da quelli riportati dai pazienti che ricevono Temodal da solo. Possono presentarsi e possono richiedere un intervento medico i seguenti effetti indesiderati.

Molto comune (può interessare più di 1 persona su 10):

perdita di appetito, mal di testa, stitichezza (difficoltà di passaggio delle feci), nausea (sensazione di malessere allo stomaco), vomito, eruzione cutanea, perdita di capelli, stanchezza.

Comune (può interessare fino a 1 persona su 10):

infezioni della bocca, infezioni delle ferite, ridotto numero delle cellule del sangue (neutropenia, trombocitopenia, linfopenia, leucopenia), aumento di zucchero nel sangue, perdita di peso, alterazioni dello stato mentale o dell'attenzione, ansia/depressione, sonnolenza, difficoltà a parlare, problemi di equilibrio, capogiri, confusione, perdita di memoria, difficoltà di concentrazione, incapacità di addormentarsi o restare addormentato, sensazione di formicolio, lividi, tremore, visione anormale o confusa, vista sdoppiata, disturbi dell'udito, respiro corto, tosse, coaguli di sangue nelle gambe, ritenzione di liquidi, gambe gonfie, diarrea, dolori di stomaco o addominali, bruciori di stomaco, disturbi di stomaco, difficoltà a deglutire, bocca secca, irritazione o arrossamento della pelle, pelle secca, prurito, debolezza muscolare, dolore alle giunture, dolori e fitte muscolari, urinare frequentemente, difficoltà a trattenere le urine, reazione allergica, febbre, lesioni da radioterapia, gonfiore del viso, dolore, alterazione del gusto, esami della funzionalità epatica anormali.

Non comune (può interessare fino a 1 persona su 100):

sintomi influenzali, macchie rosse sottocutanee, basso livello di potassio nel sangue, aumento di peso, alterazioni dell'umore, allucinazioni e disturbi della memoria, paralisi parziale, disturbi della coordinazione, disturbi dei sensi, perdita parziale della vista, secchezza o dolore agli occhi, sordità, infezione dell'orecchio medio, ronzii nelle orecchie, mal d'orecchi, palpitazioni (quando puoi sentire il tuo battito cardiaco), coaguli di sangue nel polmone, pressione sanguigna elevata, polmonite, infiammazioni delle cavità nasali, bronchite, raffreddore o influenza, gonfiore di stomaco, difficoltà a controllare i movimenti intestinali, emorroidi, esfoliazione della cute, aumentata sensibilità della pelle alla luce solare, cambiamenti nel colore della pelle, aumento della sudorazione, danno muscolare, mal di schiena, difficoltà a urinare, sanguinamento vaginale, impotenza sessuale, cicli mestruali assenti o abbondanti, irritazione vaginale, dolore al seno, vampate di calore, brividi, scolorimento della lingua, cambiamento nella percezione degli odori, sete, disturbi dentali.

Temodal in monoterapia nel glioma che si è ripresentato o che è peggiorato

I seguenti effetti indesiderati possono verificarsi e possono richiedere cure mediche.

Molto comune (può interessare più di 1 persona su 10):

riduzione del numero di cellule del sangue (neutropenia o linfopenia, trombocitopenia), perdita di appetito, mal di testa, vomito, nausea (sensazione di malessere allo stomaco), stitichezza (difficoltà di passaggio delle feci), stanchezza.

Comune (può interessare fino a 1 persona su 10):

perdita di peso, sonnolenza, capogiri, sensazione di formicolio, respiro corto, diarrea, dolore addominale, disturbi di stomaco, eruzione cutanea, prurito, perdita di capelli, febbre, debolezza, brividi, senso di malessere, dolore, cambiamento del gusto.

Non comune (può interessare fino a 1 persona su 100):

riduzione del numero di cellule del sangue (pancitopenia, anemia, leucopenia).

Raro (può interessare fino a 1 persona su 1.000):

tosse, infezioni compresa la polmonite.

Molto raro (può interessare fino a 1 persona su 10.000):

arrossamento della pelle, orticaria (ponfi), eruzione cutanea, reazioni allergiche.

Altri effetti indesiderati:

Casi di aumento degli enzimi del fegato sono stati riportati comunemente. Casi di aumento della bilirubina, problemi con il flusso della bile (colestasi), epatite e danno al fegato, inclusa insufficienza del fegato che provoca la morte, sono stati riportati non comunemente.

Sono stati osservati casi molto rari di grave eruzione cutanea con gonfiore della pelle, anche sui palmi delle mani e sulle piante dei piedi o arrossamento doloroso della pelle e/o vescicole sul corpo o in bocca. Informi immediatamente il medico se questi casi si verificano.

Con Temodal sono stati osservati casi molto rari di effetti indesiderati a carico del polmone. I pazienti di solito presentano respiro corto e tosse. Informi il medico se nota uno di questi sintomi.

In casi molto rari, i pazienti che assumono Temodal e medicinali simili possono avere un piccolo rischio di sviluppare tumori secondari, inclusa leucemia.

Infezioni da citomegalovirus nuove o riattivate (ricorrenti) e infezioni da virus dell'epatite B riattivate sono state riportate non comunemente.

Casi di diabete insipido sono stati riportati non comunemente. I sintomi del diabete insipido comprendono escrezione di una grande quantità di urina e sensazione di sete.

Segnalazione degli effetti indesiderati

Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico, al farmacista o all'infermiere. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell'Allegato V. Segnalando gli effetti indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

Scadenza e Conservazione

Tenere questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini, preferibilmente in un armadietto chiuso a chiave. L'ingestione accidentale può causare la morte per i bambini.

Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sull'etichetta e sulla scatola. La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno di quel mese.

Presentazione in flacone

Non conservare a temperatura superiore ai 30 °C.

Conservare le capsule nel flacone originale per proteggerle dall'umidità.

Tenere il flacone ben chiuso.

Presentazione in bustina

Non conservare a temperatura superiore ai 30 °C.

Informi il farmacista se nota cambiamenti nell'aspetto delle capsule.

Non getti alcun medicinale nell'acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l'ambiente.

Altre informazioni

Cosa contiene Temodal

• Il principio attivo è temozolomide.
• Temodal 5 mg capsule rigide: Ogni capsula contiene 5 mg di temozolomide.
• Temodal 20 mg capsule rigide: Ogni capsula contiene 20 mg di temozolomide.
• Temodal 100 mg capsule rigide: Ogni capsula contiene 100 mg di temozolomide.
• Temodal 140 mg capsule rigide: Ogni capsula contiene 140 mg di temozolomide.
• Temodal 180 mg capsule rigide: Ogni capsula contiene 180 mg di temozolomide.
• Temodal 250 mg capsule rigide: Ogni capsula contiene 250 mg di temozolomide.

Gli altri componenti sono:

• contenuto della capsula: lattosio anidro, silice colloidale anidra, sodio amido glicolato tipo A, acido tartarico, acido stearico (vedere paragrafo 2 "Temodal contiene lattosio").
• involucro della capsula:
  • Temodal 5 mg capsule rigide: gelatina, biossido di titanio (E 171), sodio lauril solfato, ossido di ferro giallo (E 172), indaco carminio (E 132),
  • Temodal 20 mg capsule rigide: gelatina, biossido di titanio (E 171), sodio lauril solfato, ossido di ferro giallo (E 172),
  • Temodal 100 mg capsule rigide: gelatina, biossido di titanio (E 171), sodio lauril solfato, ossido di ferro rosso (E 172),
  • Temodal 140 mg capsule rigide: gelatina, biossido di titanio (E 171), sodio lauril solfato, indaco carminio (E 132),
  • Temodal 180 mg capsule rigide: gelatina, biossido di titanio (E 171), sodio lauril solfato, ossido di ferro giallo (E 172) e ossido di ferro rosso (E 172),
  • Temodal 250 mg capsule rigide: gelatina, biossido di titanio (E 171), sodio lauril solfato. inchiostro di stampa: gommalacca, glicole propilenico, acqua purificata, ammonio idrossido, potassio idrossido e ossido di ferro nero (E 172).

Descrizione dell'aspetto di Temodal e contenuto della confezione

• Le capsule rigide di Temodal 5 mg hanno un corpo bianco opaco, un involucro verde opaco e sono stampate con inchiostro nero.
• Le capsule rigide di Temodal 20 mg hanno un corpo bianco opaco, un involucro giallo opaco e sono stampate con inchiostro nero.
• Le capsule rigide di Temodal 100 mg hanno un corpo bianco opaco, un involucro rosa opaco e sono stampate con inchiostro nero.
• Le capsule rigide di Temodal 140 mg hanno un corpo bianco opaco, un involucro blu e sono stampate con inchiostro nero.
• Le capsule rigide di Temodal 180 mg hanno un corpo bianco opaco, un involucro arancione opaco e sono stampate con inchiostro nero.
• Le capsule rigide di Temodal 250 mg hanno un corpo e un involucro bianco opaco e sono stampate con inchiostro nero.

Presentazione in flacone

Le capsule rigide per uso orale sono disponibili in flaconi di vetro ambrato contenenti 5 o 20 capsule.

La scatola contiene un flacone.

Presentazione in bustina

Le capsule rigide per uso orale sono disponibili in scatole contenenti 5 o 20 capsule rigide, che sono individualmente sigillate in bustine.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

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Ulteriori informazioni su Temodal sono disponibili nella scheda "Riassunto delle Caratteristiche".

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

TEMODAL 100 MG CAPSULE RIGIDE

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni capsula rigida contiene 100 mg di temozolomide.

Eccipiente con effetti noti:

Ogni capsula rigida contiene 175,7 mg di lattosio anidro.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA

Capsula rigida (capsula).

Le capsule rigide hanno un corpo bianco opaco, un involucro rosa opaco e sono stampate con inchiostro nero.

Sull'involucro è stampato "Temodal". Sul corpo sono stampati "100 mg", il logo Schering-Plough e due righe.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Temodal è indicato nel trattamento di:

• pazienti adulti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi in associazione a radioterapia (RT) e in seguito come monoterapia.

• pazienti pediatrici di età ≥ 3 anni, adolescenti e adulti con glioma maligno, quale il glioblastoma multiforme o l'astrocitoma anaplastico, che manifestino recidiva o progressione dopo la terapia standard.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Temodal deve essere prescritto solo da medici esperti nel trattamento oncologico dei tumori cerebrali.

Può essere somministrata una terapia antiemetica (vedere paragrafo 4.4).

Posologia

Pazienti adulti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi

Temodal è somministrato in associazione a radioterapia focale (fase concomitante) e successivamente in monoterapia per un massimo di 6 cicli di temozolomide (TMZ) (fase in monoterapia).

Fase concomitante

TMZ è somministrata per via orale ad un dosaggio giornaliero di 75 mg/m2 per 42 giorni in associazione a radioterapia focale (60 Gy somministrati in 30 frazioni). Non sono raccomandate riduzioni della dose, ma, in base ai criteri di tossicità ematologica e non ematologica, settimanalmente verrà deciso se ritardare o interrompere la somministrazione di TMZ. La somministrazione di TMZ può essere continuata durante i 42 giorni di periodo concomitante (fino a un massimo di 49 giorni) se tutte le seguenti condizioni vengono soddisfatte:

• conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/l

• conta trombocitica ≥ 100 x 109/l

• Common Toxicity Criteria (CTC) per tossicità non ematologica ≤ Grado 1 (eccetto per alopecia, nausea e vomito).

Durante il trattamento deve essere effettuato settimanalmente un esame emocromocitometrico completo. Il trattamento con TMZ deve essere interrotto temporaneamente o definitivamente durante la fase concomitante in base ai criteri di tossicità ematologica e non ematologica, come indicato nella Tabella 1.

Tabella 1. Interruzione o cessazione della somministrazione di TMZ durante la concomitanza di radioterapia e TMZ
Tossicità	Interruzione di TMZa	Cessazione di TMZ
Conta assoluta dei neutrofili	≥ 0,5 e
Conta trombocitica	≥ 10 e
CTC per tossicità non ematologica (eccetto per alopecia, nausea, vomito)	CTC Grado 2	CTC Grado 3 o 4

a: Il trattamento con TMZ concomitante può essere continuato quando tutte le seguenti condizioni siano soddisfatte: conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 x 109/l; conta trombocitica ≥ 100 x 109/l; CTC tossicità non ematologica ≤ Grado 1 (eccetto per alopecia, nausea, vomito).

Fase in monoterapia

Dopo quattro settimane dalla fine della fase TMZ + RT concomitante,TMZ viene somministrato fino ad un massimo di 6 cicli in monoterapia. La dose del Ciclo 1 (monoterapia) è di 150 mg/m2 una volta al giorno per 5 giorni seguiti da 23 giorni senza trattamento. All'inizio del Ciclo 2, il dosaggio viene aumentato a 200 mg/m2 se la CTC per tossicità non ematologica per il Ciclo 1 è di Grado ≤ 2 (eccetto per alopecia, nausea e vomito), la conta assoluta dei neutrofili (ANC) è ≥ 1,5 x 109/l e la conta trombocitica è ≥ 100 x 109/l. Se il dosaggio non viene aumentato al Ciclo 2, non si possono effettuare aumenti di dosi nei cicli successivi. Una volta aumentato, il dosaggio rimarrà di 200 mg/m2 al giorno per i primi 5 giorni di ciascun ciclo successivo a meno che non si verifichi tossicità. Le riduzioni di dosaggio e le interruzioni del trattamento durante la fase in monoterapia devono essere effettuate in accordo a quanto riportato nelle Tabelle 2 e 3.

Durante il trattamento deve essere effettuato un esame emocromocitometrico completo al Giorno 22 (21 giorni dopo la prima dose di TMZ). Il dosaggio deve essere ridotto o la somministrazione interrotta in accordo a quanto riportato nella Tabella 3.

Tabella 2. Livelli di dose di TMZ in monoterapia

Livello di Dose	Dose di TMZ (mg/m2/giorno)	Note
- 1	100	Riduzione per precedente tossicità
0	150	Dose durante il Ciclo 1
1	200	Dosi durante i Cicli 2-6 in assenza di tossicità

Tabella 3. Riduzione o interruzione del dosaggio di TMZ durante la monoterapia

Tossicità	Riduzione di TMZ di 1 livello di dosea	Interruzione di TMZ
Conta assoluta dei neutrofili		Vedere nota b
Conta trombocitica		Vedere nota b
CTC per tossicità non ematologica (eccetto per alopecia, nausea, vomito)	CTC Grado 3	CTC Grado 4b

a: i livelli di dose di TMZ sono elencati nella Tabella 2.

b: TMZ deve essere interrotto se:

• il livello di dose -1 (100 mg/m²) provoca ancora tossicità inaccettabile

• dopo la riduzione della dose si verifica ancora lo stesso Grado 3 di tossicità non ematologica (eccetto per alopecia, nausea, vomito).

Pazienti adulti e pediatrici di almeno 3 anni di età con glioma maligno in recidiva o progressione:

La terapia prevede un ciclo di trattamento di 28 giorni. Nei pazienti non precedentemente sottoposti a chemioterapia, TMZ è somministrato oralmente ad un dosaggio di 200 mg/m2 una volta al giorno per i primi 5 giorni seguiti da un'interruzione del trattamento per 23 giorni (ciclo di trattamento di 28 giorni totali). Per i pazienti precedentemente sottoposti a chemioterapia la dose iniziale è di 150 mg/m2 una volta al giorno, da incrementare nel secondo ciclo a 200 mg/m2 una volta al giorno, per 5 giorni in assenza di tossicità ematologica (vedere paragrafo 4.4).

Popolazioni speciali

Popolazione pediatrica

Nei pazienti di almeno 3 anni di età, TMZ deve essere utilizzato solo nel glioma maligno in recidiva o progressione. L'esperienza in questi bambini è molto limitata (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). La sicurezza e l'efficacia di TMZ nei bambini di età inferiore ai 3 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Pazienti con compromissione epatica o renale

La farmacocinetica di TMZ in pazienti con funzionalità epatica normale è sovrapponibile a quella di pazienti con compromissione epatica media o moderata. Non sono disponibili dati sulla somministrazione di TMZ in pazienti con grave compromissione epatica (Classe C di Child) o renale. Sulla base delle proprietà farmacocinetiche di TMZ, è improbabile che nei pazienti con grave compromissione epatica o qualsiasi grado di compromissione renale sia richiesta una riduzione della dose. Tuttavia TMZ deve essere somministrato con cautela in questi pazienti.

Pazienti anziani

L'analisi farmacocinetica su una popolazione di pazienti di età compresa tra i 19 e i 78 anni, ha evidenziato che la clearance di TMZ non è influenzata dall'età. Tuttavia, nei pazienti anziani (di età > 70 anni) sembra esserci un aumentato rischio di neutropenia e trombocitopenia (vedere paragrafo 4.4).

Modo di somministrazione

Le capsule rigide di Temodal devono essere assunte a digiuno.

Le capsule devono essere deglutite intere con un bicchiere d'acqua e non devono essere aperte o masticate.

Se dopo somministrazione della dose si verifica vomito, non può essere somministrata una seconda dose nello stesso giorno.

04.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.

Ipersensibilità alla dacarbazina (DTIC).

Grave mielosoppressione (vedere paragrafo 4.4).

04.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego

Infezioni opportunistiche e riattivazione di infezioni

Durante il trattamento con TMZ sono state osservate infezioni opportunistiche (come polmonite da Pneumocystis jirovecii) e riattivazione di infezioni (come HBV, CMV) (vedere paragrafo 4.8).

Polmonite da Pneumocystis jirovecii

I pazienti che hanno ricevuto TMZ in associazione a RT in uno studio pilota seguendo il programma di trattamento prolungato di 42 giorni, hanno mostrato di essere particolarmente a rischio di sviluppare polmonite da Pneumocystis jirovecii (PCP). Di conseguenza, per tutti i pazienti che ricevono TMZ e RT in concomitanza per un regime di 42 giorni (con un massimo di 49 giorni), a prescindere dalla conta linfocitica è richiesta una profilassi contro PCP. Se si dovesse verificare linfopenia i pazienti devono continuare la profilassi fino a che la linfopenia non sia regredita ad un grado ≤ 1.

Si può riscontrare una più ampia ricorrenza di PCP quando TMZ viene somministrato in un regime posologico più prolungato. Comunque, tutti i pazienti trattati con TMZ, soprattutto quelli che assumono steroidi, devono essere strettamente monitorati per lo sviluppo di PCP indipendentemente dal regime posologico. Casi di insufficienza respiratoria fatale sono stati riportati in pazienti in terapia con TMZ, in particolare in associazione con desametasone o altri steroidi.

HBV

È stata riportata epatite dovuta a riattivazione del virus dell'epatite B (HBV), in alcuni casi ad esito fatale. Esperti in malattie del fegato devono essere consultati prima di iniziare il trattamento in pazienti con sierologia positiva per l'epatite B (compresi quelli con malattia attiva). Durante il trattamento i pazienti devono essere monitorati e gestiti in modo appropriato.

Epatotossicità

In pazienti trattati con TMZ è stato riportato danno epatico, inclusa insufficienza epatica fatale (vedere paragrafo 4.8). Prima di iniziare il trattamento devono essere effettuati i test di funzionalità epatica al basale. Qualora i risultati fossero anormali, prima di iniziare con TMZ i medici devono valutare il beneficio/rischio compresa la possibilità di insufficienza epatica fatale. Per i pazienti in un ciclo di trattamento di 42 giorni i test di funzionalità epatica devono essere ripetuti a metà del ciclo. Per tutti i pazienti, i test di funzionalità epatica devono essere eseguiti dopo ogni ciclo di trattamento. Per i pazienti con significative alterazioni della funzionalità epatica, i medici devono valutare il beneficio/rischio della prosecuzione del trattamento. Tossicità epatica può verificarsi diverse settimane o più dopo l'ultimo trattamento con temozolomide.

Neoplasie

Sono stati riportati molto raramente anche casi di sindrome mielodisplastica e tumori maligni secondari, compresa leucemia mieloide (vedere paragrafo 4.8).

Terapia antiemetica

Nausea e vomito sono molto comuni con TMZ.

Prima o dopo la somministrazione di TMZ, può essere indicata una terapia antiemetica.

Pazienti adulti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi

È raccomandata una profilassi antiemetica prima della dose iniziale della fase in concomitanza mentre è fortemente raccomandata durante la fase in monoterapia.

Pazienti con glioma maligno in recidiva o progressione

Nei pazienti in cui si sia verificato vomito grave (Grado 3 o 4) nei precedenti cicli di trattamento, può essere necessaria una terapia antiemetica.

Parametri di laboratorio

Nei pazienti trattati con TMZ si può verificare mielosoppressione, compresa pancitopenia prolungata, che può provocare anemia aplastica, che in alcuni casi ha portato ad un esito fatale. In alcuni casi, l'esposizione a medicinali concomitanti associati ad anemia aplastica, compresi carbamazepina, fenitoina, e sulfametossazolo/trimetoprim, complica la valutazione. Prima della somministrazione devono essere valutati i seguenti parametri di laboratorio: ANC ≥ 1,5 x 109/l e conta piastrinica ≥ 100 x 109/l. Il Giorno 22 (21 giorni dopo la prima somministrazione) od entro le 48 ore successive deve essere effettuato un esame emocromocitometrico completo e con frequenza settimanale finché ANC sia > 1,5 x 109/l e la conta piastrinica sia > 100 x 109/l. Se ANC si riduce a piastrine è 2, 150 mg/m2 e 200 mg/m². La dose più bassa raccomandata è di 100 mg/m².

Popolazione pediatrica

Non c'è esperienza clinica in merito all'uso di TMZ in bambini al di sotto dei 3 anni di età. L'esperienza clinica in bambini più grandi e adolescenti è molto limitata (vedere paragrafi 4.2 e 5.1).

Pazienti anziani (> 70 anni di età)

I pazienti anziani sembrano maggiormente esposti al rischio di neutropenia e trombocitopenia rispetto a quelli più giovani. Pertanto TMZ deve essere somministrato con particolare attenzione ai pazienti anziani.

Pazienti di sesso maschile

Gli uomini in trattamento con TMZ devono essere avvertiti di non procreare fino a 6 mesi dopo l'ultima dose e di informarsi sulla crio-conservazione dello sperma prima dell'inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.6).

Lattosio

Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono prendere questo medicinale.

04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

In uno studio separato di fase I, la somministrazione di TMZ con ranitidina non produce alterazioni sull'assorbimento della temozolomide né sull'esposizione al suo metabolita attivo monometil triazenoimidazolo carbossamide (MTIC).

La somministrazione di TMZ con il cibo determina un calo del 33 % nella Cmax e del 9 % nell'area sotto la curva (AUC).

Poiché non si può escludere che la variazione della Cmax abbia significato clinico, Temodal deve essere somministrato senza cibo.

Dalla valutazione farmacocinetica della popolazione di studi di fase II è emerso che la somministrazione contemporanea di desametasone, proclorperazina, fenitoina, carbamazepina, ondansetron, antagonisti dei recettori H2 o fenobarbitale non altera la clearance di TMZ. La contemporanea somministrazione di acido valproico è associata ad un calo lieve, ma statisticamente significativo, della clearance di TMZ.

Non sono stati effettuati studi per determinare l'effetto di TMZ sul metabolismo o eliminazione degli altri medicinali. Tuttavia, poiché TMZ non subisce metabolismo epatico ed è caratterizzata da un basso legame proteico, è improbabile che influisca sulla farmacocinetica degli altri prodotti medicinali (vedere paragrafo 5.2).

L'uso di TMZ in associazione con altri agenti mielosoppressivi può incrementare la possibilità di mielosoppressione.

Popolazione pediatrica

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

04.6 Gravidanza ed allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati su donne gravide. È stata dimostrata la tossicità teratogena e/o fetale in studi preclinici, condotti su ratti e conigli trattati con 150 mg/m2 di TMZ (vedere paragrafo 5.3). Temodal non deve essere somministrato a donne gravide. Se viene preso in considerazione l'uso in gravidanza, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Non è noto se TMZ sia escreta nel latte umano; pertanto l'allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con TMZ.

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono essere avvisate di utilizzare efficaci metodi contraccettivi per evitare la gravidanza in corso di trattamento con TMZ.

Fertilità maschile

TMZ può avere effetti genotossici. Pertanto gli uomini in trattamento con TMZ devono essere avvertiti di non procreare fino a 6 mesi dopo l'ultima dose e di informarsi sulla crio-conservazione dello sperma prima dell'inizio del trattamento a causa della possibile, irreversibile infertilità legata alla terapia con TMZ.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

TMZ ha un'influenza minima sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari per l'insorgenza di senso di affaticamento e sonnolenza (vedere paragrafo 4.8).

04.8 Effetti indesiderati

Esperienza dagli studi clinici

Nei pazienti trattati con TMZ, sia in trattamento concomitante con RT sia in monoterapia dopo RT per il glioblastoma multiforme di prima diagnosi, o in monoterapia in pazienti con glioma in recidiva o progressione, le reazioni avverse molto comuni riportate sono simili e sono: nausea, vomito, stipsi, anoressia, cefalea e affaticabilità. Le convulsioni sono state riportate molto comunemente in pazienti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi che hanno ricevuto monoterapia, e il rash è stato riportato molto comunemente in pazienti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi che hanno assunto TMZ in concomitanza a RT ed anche in monoterapia e comunemente nel glioma in recidiva. La maggior parte delle reazioni avverse di tipo ematologico sono riportate come comuni o molto comuni in entrambe le indicazioni (Tabelle 4 e 5); la frequenza dei gradi 3-4 dei valori di laboratorio è riportata dopo ciascuna tabella.

Nelle tabelle, gli effetti indesiderati sono classificati in accordo alla Classificazione Sistemica Organica e alla frequenza. Le classi di frequenza sono definite in accordo alle seguenti convenzioni: Molto Comune (≥ 1/10); Comune (≥ 1/100,

Glioblastoma multiforme di prima diagnosi

La Tabella 4 elenca gli effetti indesiderati verificatisi nel corso del trattamento in pazienti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi durante le fasi di trattamento concomitante e in monoterapia.

Tabella 4. Effetti indesiderati verificatisi durante le fasi di trattamento concomitante e di monoterapia in pazienti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi
Classificazione per sistemi e organi	TMZ + RT concomitante n=288*	TMZ in monoterapia n=224
Infezioni ed infestazioni
Comune:	Infezione, herpes simplex, infezione della ferita, faringite, candidiasi orale	Infezione, candidiasi orale
Non comune:		Herpes simplex, herpes zoster, sintomi di tipo influenzale
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune:	Neutropenia, trombocitopenia, linfopenia, leucopenia	Neutropenia febbrile, trombocitopenia, anemia, leucopenia
Non comune:	Neutropenia febbrile, anemia	Linfopenia, petecchie
Patologie endocrine
Non comune:	Sindrome Cushingoide	Sindrome Cushingoide
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune:	Anoressia	Anoressia
Comune:	Iperglicemia, diminuzione di peso	Diminuzione di peso
Non comune:	Ipopotassiemia, aumento della fosfatasi alcalina, aumento di peso	Iperglicemia, aumento di peso
Disturbi psichiatrici
Comune:	Ansia, labilità emotiva, insonnia	Ansia, depressione, labilità emotiva, insonnia
Non comune:	Agitazione, apatia, disturbi del comportamento, depressione, allucinazioni	Allucinazioni, amnesia
Patologie del sistema nervoso
Molto comune:	Cefalea	Convulsioni, cefalea
Comune:	Convulsioni, diminuzione dello stato di coscienza, sonnolenza, afasia, disturbi dell'equilibrio, vertigini, confusione, disturbi della memoria, disturbi della concentrazione, neuropatia, parestesia, disturbi della parola, tremore	Emiparesi, afasia, disturbi dell'equilibrio, sonnolenza, confusione, vertigini, disturbi della memoria, disturbi della concentrazione, disfasia, disturbi neurologici (NOS), neuropatia, neuropatia periferica, parestesia, disturbi della parola, tremore
Non comune:	Stato epilettico, disturbi extrapiramidali, emiparesi, atassia, disturbi cognitivi, disfasia, andatura anormale, iperestesia, ipoestesia, disturbi neurologici (NOS), neuropatia periferica	Emiplegia, atassia, disturbi della coordinazione, andatura anormale, iperestesia, disturbi sensoriali
Patologie dell'occhio
Comune:	Visione confusa	Alterazioni del campo visivo, visione confusa, diplopia
Non comune:	Emianopia, ridotta acutezza visiva, disturbi della vista, alterazioni del campo visivo, dolore agli occhi	Ridotta acutezza visiva, dolore agli occhi, occhi secchi
Patologie dell'orecchio e del labirinto
Comune:	Disturbi dell'udito	Disturbi dell'udito, tinnitus
Non comune:	Otite media, tinnitus, iperacusia, otalgia	Sordità, vertigini, otalgia
Patologie cardiache
Non comune:	Palpitazione
Patologie vascolari
Comune:	Emorragia, edema, edema agli arti inferiori	Emorragia, trombosi venosa profonda, edema agli arti inferiori
Non comune:	Emorragia cerebrale, ipertensione	Embolia polmonare, edema, edema periferico
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune:	Dispnea, tosse	Dispnea, tosse
Non comune:	Polmonite, infezione delle alte vie respiratorie, congestione nasale	Polmonite, sinusite, infezione delle alte vie respiratorie, bronchite
Patologie gastrointestinali
Molto comune:	Stipsi, nausea, vomito	Stipsi, nausea, vomito
Comune:	Stomatite, diarrea, dolore addominale, dispepsia, disfagia	Stomatite, diarrea, dispepsia, disfagia, secchezza delle fauci
Non comune:		Distensione addominale, incontinenza fecale, disturbi gastrointestinali (NOS), gastroenterite, emorroidi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune:	Rash, alopecia	Rash, alopecia
Comune:	Dermatite, secchezza della cute, eritema, prurito	Secchezza della cute, prurito
Non comune:	Esfoliazione cutanea, reazione di fotosensibilità, pigmentazione anormale	Eritema, pigmentazione anormale, aumento della sudorazione
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune:	Debolezza muscolare, artralgia	Debolezza muscolare, artralgia, dolore muscoloscheletrico, mialgia
Non comune:	Miopatia, mal di schiena, dolore muscoloscheletrico, mialgia	Miopatia, mal di schiena
Patologie renali e urinarie
Comune:	Minzione frequente, incontinenza urinaria	Incontinenza urinaria
Non comune:		Disuria
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Non comune:	Impotenza	Emorragia vaginale, menorragia, amenorrea, vaginiti, mastodinia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune:	Affaticamento	Affaticamento
Comune:	Reazione allergica, febbre, lesione da radioterapia, edema facciale, dolore, alterazione del gusto	Reazione allergica, febbre, lesione da radioterapia, dolore, alterazione del gusto
Non comune:	Astenia, arrossamento, vampate di calore, peggioramento delle condizioni generali, rigidità, scolorimento della lingua, alterazione dell'olfatto, sete	Astenia, edema facciale, dolore, peggioramento delle condizioni generali, rigidità, disturbi dentali
Esami diagnostici
Comune:	Aumento delle ALT	Aumento delle ALT
Non comune:	Aumento degli enzimi epatici, aumento della Gamma GT, aumento della AST

*Un paziente che è stato randomizzato nel braccio con sola RT, ha ricevuto TMZ + RT.

Risultati di laboratorio

È stata riscontrata mielosoppressione (neutropenia e trombocitopenia), che è la nota tossicità dose-limitante per la maggior parte degli agenti citotossici, compresa TMZ. Quando l'alterazione dei parametri di laboratorio si somma agli effetti indesiderati durante la fase concomitante e la fase in monoterapia, nell'8 % dei pazienti si è osservata una alterazione dei neutrofili di Grado 3 o 4 comprendente eventi neutropenici. Nel 14 % dei pazienti che hanno ricevuto TMZ sono state osservate alterazioni trombocitiche di Grado 3 o 4, compresi eventi trombocitopenici.

Glioma maligno in recidiva o progressione

Negli studi clinici gli effetti indesiderati più frequenti correlati al trattamento, sono stati i disordini gastrointestinali, e precisamente nausea (43 %) e vomito (36 %). Questi eventi sono stati solitamente di Grado 1 o 2 (0 - 5 episodi di vomito in 24 ore), auto-limitanti o rapidamente controllati dalla terapia anti-emetica convenzionale. L'incidenza di nausea e vomito grave è stata pari al 4 %.

Nella Tabella 5 sono elencate le reazioni avverse riscontrate durante gli studi clinici nel glioma maligno in recidiva o progressione e a seguito dell'immissione sul mercato di Temodal.

Tabella 5. Reazioni avverse in pazienti con glioma maligno in recidiva o progressione
3.1 Infezioni ed infestazioni
Raro:	Infezioni opportunistiche, compresa PCP
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune:	Neutropenia o linfopenia (grado 3-4), trombocitopenia (grado 3-4)
Non comune:	Pancitopenia, anemia (grado 3-4), leucopenia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune:	Anoressia
Comune:	Calo ponderale
Patologie del sistema nervoso
Molto comune:	Cefalea
Comune:	Sonnolenza, vertigini, parestesia
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune:	Dispnea
Patologie gastrointestinali
Molto comune:	Vomito, nausea, stipsi
Comune:	Diarrea, dolore addominale, dispepsia
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune:	Rash, prurito, alopecia
Molto raro:	Eritema multiforme, eritrodermia, orticaria, esantema
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune:	Affaticamento
Comune:	Febbre, astenia, brividi, malessere generale, dolore, alterazione del gusto
Molto raro:	Reazioni allergiche, compresa anafilassi, angioedema

Risultati di laboratorio

Trombocitopenia e neutropenia di grado 3 o 4 si sono verificate rispettivamente nel 19 % e 17 % dei pazienti trattati per glioma maligno. Ciò ha determinato ospedalizzazione e/o interruzione del trattamento con TMZ rispettivamente nell'8 % e 4 % dei pazienti. La mielosoppressione era prevedibile (solitamente entro i primi cicli, con il nadir tra il Giorno 21 e il Giorno 28), ed il recupero è stato rapido solitamente in 1-2 settimane. Non è stata osservata evidenza di mielosoppressione cumulativa. La presenza di trombocitopenia può aumentare il rischio di sanguinamento e la presenza di neutropenia o leucopenia quello di infezioni.

Sesso

In un'analisi farmacocinetica di popolazione derivante da studi clinici, vi erano 101 soggetti femmine e 169 maschi per i quali era disponibile la conta di neutrofili al nadir e 110 soggetti femmine e 174 maschi per i quali era disponibile la conta delle piastrine al nadir. Sono state riscontrate frequenze più elevate di neutropenia di Grado 4 (ANC vs 5 %, e di trombocitopenia (vs 3 %, nelle donne rispetto agli uomini, al primo ciclo di terapia. In un set di dati relativi a 400 soggetti con glioma ricorrente, la neutropenia di Grado 4 si è verificata nell'8 % di soggetti femmine vs il 4 % di maschi e la trombocitopenia di Grado 4 nell'8% di soggetti femmine vs il 3 % di maschi, al primo ciclo di terapia. In uno studio con 288 soggetti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi, la neutropenia di Grado 4 si è verificata nel 3 % dei soggetti femmine vs lo 0 % dei maschi e la trombocitopenia di Grado 4 nell'1 % di soggetti femmine vs lo 0 % di maschi, al primo ciclo di terapia.

Popolazione pediatrica

TMZ orale è stata studiata in pazienti pediatrici (di età compresa tra 3 e 18 anni) con glioma ricorrente al tronco encefalico o astrocitoma di grado elevato ricorrente, in un regime di somministrazione giornaliero per 5 giorni ogni 28 giorni. Sebbene i dati siano limitati, ci si aspetta che la tolleranza nei bambini sia simile a quella degli adulti. Non è stata stabilita la sicurezza di TMZ nei bambini di età inferiore a 3 anni.

Esperienza post-marketing

Le seguenti ulteriori reazioni avverse serie sono state identificate durante l'esposizione post-marketing:

Tabella 6. Riassunto degli eventi riportati con temozolomide nell'ambito del post-marketing
Infezioni ed infestazioni *
Non comune:	infezione da citomegalovirus, riattivazione di infezione come infezione da citomegalovirus, infezione da virus dell'epatite B†
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto raro:	prolungata pancitopenia, anemia aplastica†
Tumori benigni, maligni e non specificati
Molto raro:	sindrome mielodisplastica (MDS), tumori secondari, compresa la leucemia mieloide
Patologie endocrine *
Non comune:	diabete insipido
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto raro:	polmonite interstiziale/polmonite, fibrosi polmonare, insufficienza respiratoria†
Patologie epatobiliari*
Comune:	aumento degli enzimi epatici
Non comune:	iperbilirubinemia, colestasi, epatite, danno epatico, insufficienza epatica†
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto raro:	necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson

† Inclusi casi ad esito fatale

* Frequenze stimate in base a studi clinici rilevanti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l'Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Sovradosaggio

Sono state valutate clinicamente in pazienti dosi di 500, 750, 1.000 e 1.250 mg/m² (dose totale per ciclo nei 5 giorni). La tossicità ematologica è stata dose-limitante ed è stata riportata ad ogni dose ma è attesa come più grave alle dosi più alte. Un paziente ha assunto un sovradosaggio di 10.000 mg (dose totale per singolo ciclo, in 5 giorni) e le reazioni avverse riportate sono state pancitopenia, piressia, insufficienza multifunzionale e morte. Sono stati riportati casi di pazienti che hanno assunto la dose raccomandata per più di 5 giorni (fino a 64 giorni) riportando effetti indesiderati che includevano ablazione midollare, con o senza infezione, in alcuni casi grave e prolungata e risultante in morte. In caso di sovradosaggio, è necessaria valutazione ematologica. Misure di supporto devono essere istituite secondo necessità.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici - Altri agenti alchilanti, codice ATC: L01A X03.

Meccanismo d'azione

La temozolomide è un triazene che va incontro ad una rapida conversione chimica, a pH fisiologico, nel composto attivo monometil triazenoimidazolo carbossamide (MTIC). Si pensa che la citotossicità dell'MTIC sia dovuta principalmente alla alchilazione alla posizione O6 7della guanina con un'ulteriore alchilazione alla posizione N. Si pensa che le lesioni citotossiche che si sviluppano conseguentemente coinvolgano la riparazione aberrante dell'addotto metilico.

Efficacia e sicurezza clinica

Glioblastoma multiforme di prima diagnosi

Un totale di 573 pazienti sono stati randomizzati a ricevere o TMZ + RT (n=287) o RT da sola (n=286). I pazienti nel braccio TMZ + RT hanno ricevuto in concomitanza TMZ (75 mg/m²) una volta al giorno, iniziando al primo giorno della RT fino all'ultimo giorno della RT, per 42 giorni (con un massimo di 49 giorni). Questa fase è stata seguita dalla somministrazione di TMZ in monoterapia (150 - 200 mg/m) nei Giorni 1 - 5 di ciascun ciclo di 28 giorni, fino a un massimo di 6 cicli, iniziando 4 settimane dopo la fine della RT. I pazienti nel braccio di controllo hanno ricevuto solo RT. Durante la RT e la terapia combinata con TMZ è stata richiesta una profilassi contro la polmonite da Pneumocystis jirovecii (PCP).

TMZ è stata somministrata come terapia di salvataggio nella fase di follow-up in 161 pazienti dei 282 (57 %) nel braccio della sola RT e in 62 pazienti dei 277 (22 %) nel braccio TMZ + RT.

L'hazard ratio (HR) per la sopravvivenza totale è stato 1,59 (95 % CI per HR=1,33 - 1,91) con un log-rank p vs 10 %) è più alta nel braccio di RT + TMZ. L'aggiunta di TMZ concomitante a RT, seguita da TMZ in monoterapia, nel trattamento dei pazienti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi, ha dimostrato un aumento statisticamente significativo della sopravvivenza totale (OS) rispetto a RT da sola.

I risultati dello studio non sono stati in linea nel sottogruppo di pazienti con un basso performance status (WHO PS=2, n=70), in cui la sopravvivenza totale e il tempo di progressione furono simili in entrambi i bracci. Tuttavia in questo gruppo di pazienti non sembra essere presente un livello di rischio non accettabile.

Glioma maligno in recidiva o progressione

I dati di efficacia clinica sui pazienti con glioblastoma multiforme (performance status secondo Karnofsky [KPS] ≥ 70), progressivo o recidivato dopo intervento chirurgico e RT, sono stati ottenuti in due studi clinici con TMZ orale. Uno condotto su 138 pazienti (il 29% dei quali aveva precedentemente ricevuto chemioterapia) era non-comparativo e l'altro, condotto con TMZ vs procarbazina su 225 pazienti (il 67 % dei quali era stato precedentemente sottoposto a chemioterapia a base di nitrosourea) era randomizzato con controllo attivo. In entrambi gli studi l'endpoint primario era costituito dalla sopravvivenza libera da progressione di malattia (PFS) definita mediante MRI o peggioramento neurologico. Nello studio non comparativo, la PFS a 6 mesi era pari al 19 %, la sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 2,1 mesi e la sopravvivenza mediana globale è stata di 5,4 mesi. L'incidenza della risposta obiettiva (ORR) basata sulla MRI è stata pari all'8 %.

Nello studio randomizzato con controllo attivo, la PFS a 6 mesi è stata significativamente maggiore per TMZ che per la procarbazina (21 % verso 8 %, rispettivamente - chi quadrato p = 0,008) con una PFS mediana rispettivamente di 2,89 e 1,88 mesi (test log rank p = 0,0063). La sopravvivenza mediana per TMZ e procarbazina è stata rispettivamente 7,34 e 5,66 mesi (test log rank p = 0,33). A 6 mesi la percentuale di pazienti sopravviventi è stata significativamente maggiore nel braccio di TMZ (60 %) che in quello della procarbazina (44 %) (chi-quadrato p = 0,019). Un beneficio è stato riscontrato nei pazienti precedentemente sottoposti a chemioterapia con un KPS ≥ 80.

I dati sul tempo di peggioramento dello stato neurologico sono stati favorevoli per TMZ rispetto alla procarbazina come anche i dati sul tempo di peggioramento del performance status (Diminuzione di KPS a

Astrocitoma anaplastico ricorrente

In uno studio multicentrico, prospettico di fase II atto a valutare la sicurezza e l'efficacia di TMZ orale nel trattamento di pazienti con astrocitoma anaplastico alla prima recidiva, la PFS a 6 mesi è stata pari al 46 %. La PFS mediana è stata di 5,4 mesi. La sopravvivenza mediana globale era di 14,6 mesi. Il tasso di risposta, basato sulla valutazione del revisore centrale, è stato del 35 % (13 RC e 43 RP) per il gruppo di popolazione intent-to-treat (ITT) n=162. Per 43 pazienti è stata riportata malattia stabile. La sopravvivenza a 6 mesi libera da eventi per la popolazione ITT, è stata del 44 % con una sopravvivenza mediana libera da eventi di 4,6 mesi; tali risultati sono simili a quelli per la sopravvivenza senza progressione. Per quanto riguarda la popolazione eleggibile per istologia, i risultati di efficacia sono stati simili. L'ottenimento di una risposta radiologica obiettiva od il mantenimento dell'assenza di progressione è stato fortemente associato al mantenimento o al miglioramento della qualità della vita.

Popolazione pediatrica

TMZ orale è stata studiata in pazienti pediatrici (di età compresa tra 3 e 18 anni) con glioma ricorrente al tronco cerebrale o astrocitoma di grado elevato ricorrente, in un regime di somministrazione giornaliero per 5 giorni ogni 28 giorni. La tolleranza a TMZ è risultata simile agli adulti.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

TMZ viene spontaneamente idrolizzata a pH fisiologico primariamente nella forma attiva, 3-metil-(triazen-1-yl)imidazolo-4-carbossamide (MTIC). MTIC viene spontaneamente idrolizzato a 5-amino-imidazolo-4-carbossamide (AIC), un noto intermedio nella biosintesi della purina e dell'acido nucleico, ed a metilidrazina, che è ritenuto essere la forma alchilante attiva. Si ritiene che la citotossicità del MTIC sia dovuta primariamente all'alchilazione del DNA principalmente nelle posizioni O6 7 e Ndella guanina. Per quanto riguarda la AUC di TMZ, l'esposizione a MTIC e AIC è ? 2,4 % e 23 %, rispettivamente. In vivo, t1/2 di MTIC è risultato simile a quello di TMZ, e pari a 1,8 h.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale in pazienti adulti, TMZ viene assorbita rapidamente, con concentrazioni massime raggiunte già 20 minuti dopo la dose (tempi medi fra 0,5 e 1,5 ore). Dopo somministrazione orale di TMZ marcata con 1414C, l'escrezione fecale media di C nei 7 giorni successivi alla dose era pari allo 0,8 % a dimostrazione di un completo assorbimento.

Distribuzione

TMZ è caratterizzata da una bassa tendenza a legarsi alle proteine (dal 10 % al 20 %) e quindi non si prevede che interagisca con agenti che si legano fortemente alle proteine.

Gli studi PET nell'uomo ed i dati preclinici suggeriscono che TMZ attraversa rapidamente la barriera emato-encefalica ed è presente nel fluido cerebrospinale CSF. La penetrazione nel CSF è stata confermata in un paziente; l'esposizione del CSF calcolata sulla base dell'AUC di TMZ, era circa il 30 % di quella del plasma, risultato coerente con i dati nell'animale.

Eliminazione

L'emivita (t1/2) nel plasma è di circa 1,8 ore. La via principale di eliminazione di 14C è la renale. In seguito a somministrazione orale circa il 5% - 10 % della dose viene recuperato immodificato nelle urine nelle 24 ore ed il resto escreto come acido temozolomide, 5-aminoimidazolo-4-carbossamide (AIC) o come metaboliti polari non identificati.

Le concentrazioni plasmatiche aumentano in modo dose-correlato. Clearance plasmatica, volume di distribuzione e tempo di dimezzamento sono indipendenti dalla dose.

Popolazioni speciali

L'analisi della farmacocinetica di popolazione ha evidenziato che la clearance plasmatica di TMZ era indipendente dall'età, dalla funzione renale e dall'uso di tabacco. In uno studio separato di farmacocinetica, i profili della farmacocinetica plasmatica in pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata erano simili a quelli osservati in pazienti con funzione epatica normale.

I pazienti pediatrici avevano una AUC più alta rispetto ai pazienti adulti; tuttavia la dose massima tollerata (MDT) era di 1.000 mg/m² per ciclo sia nei bambini che negli adulti.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Sono stati condotti studi di tossicità per ciclo singolo (5 giorni di trattamento e 23 senza trattamento), per 3 e 6 cicli nel ratto e nel cane. I bersagli primari di tossicità includevano il midollo osseo, il sistema linforeticolare, i testicoli ed il tratto gastrointestinale, e a dosi maggiori, che risultavano letali nel 60 %-100 % dei ratti e cani esaminati, si è verificata degenerazione della retina. La maggior parte degli effetti tossici si sono rivelati reversibili, fatta eccezione per gli eventi avversi a carico del sistema riproduttivo maschile e per la degenerazione retinica. Tuttavia, poiché le dosi che determinano la degenerazione retinica sono comprese nell'intervallo delle dosi letali, e non sono stati osservati effetti confrontabili negli studi clinici, non è stata attribuita rilevanza clinica a questo risultato.

TMZ è un agente alchilante embriotossico, teratogeno e genotossico. TMZ è più tossica nel ratto e nel cane che nell'uomo, e il dosaggio clinico si avvicina alla minima dose letale per ratto e cane. La riduzione dose-correlata di leucociti e piastrine sembra essere un indicatore significativo della tossicità. Nello studio a 6 cicli nel ratto sono state osservate varie neoplasie che includevano carcinoma mammario, cheratoacantoma della pelle, adenoma a cellule basali mentre negli studi sul cane non sono stati osservati né tumori né alterazioni pre-neoplastiche. I ratti sembrano essere particolarmente sensibili agli effetti oncogeni di TMZ, i primi tumori compaiono entro 3 mesi dall'inizio della somministrazione. Questo periodo di latenza è molto breve anche per un agente alchilante.

I risultati del test Ames/salmonella e del test di aberrazione cromosomica del linfocita di sangue periferico umano (HPBL) hanno mostrato risposta positiva di mutagenicità.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Contenuto della capsula:

lattosio anidro,

silice colloidale anidra,

sodio amido glicolato tipo A,

acido tartarico,

acido stearico.

Involucro della capsula:

gelatina,

biossido di titanio (E 171),

sodio lauril solfato,

ossido di ferro rosso (E 172)

Inchiostro di stampa:

gommalacca,

glicole propilenico,

acqua purificata,

ammonio idrossido,

potassio idrossido,

ossido di ferro nero (E 172).

06.2 Incompatibilità

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

3 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Presentazione in flacone

Non conservare a temperatura superiore ai 30 °C.

Conservare le capsule nel flacone originale per proteggerle dall'umidità.

Tenere il flacone ben chiuso.

Presentazione in bustina

Non conservare a temperatura superiore ai 30 °C.

06.5 Natura del confezionamento primario e contenuto della confezione

Presentazione in flacone

Flaconi di vetro ambrato di tipo I con chiusure in polipropilene a prova di bambino contenenti 5 o 20 capsule rigide.

La scatola contiene un flacone.

Presentazione in bustina

Le bustine sono composte da polietilene lineare a bassa densità (strato più interno), alluminio o polietilene tereftalato.

Ogni bustina contiene 1 capsula rigida ed è fornita in una scatola di cartone.

La scatola contiene 5 o 20 capsule rigide, in bustine individualmente sigillate.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione

Non aprire le capsule. Se una capsula fosse danneggiata, evitare il contatto della polvere in essa contenuta con la pelle o le mucose. Se si verificasse un contatto con la pelle o le mucose, lavare immediatamente ed accuratamente l'area interessata con acqua e sapone.

I pazienti devono essere avvisati di tenere le capsule fuori dalla vista e dalla portata dei bambini, preferibilmente in un armadietto chiuso a chiave. L'ingestione accidentale può essere letale per i bambini.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Regno Unito

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/98/096/005

EU/1/98/096/006

EU/1/98/096/015

EU/1/98/096/016

034527059

034527061

034527150

034527162

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE O DEL RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

Data di prima autorizzazione: 26 gennaio 1999

Data del rinnovo più recente: 26 gennaio 2009

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

27 maggio 2015

11.0 PER I RADIOFARMACI, DATI COMPLETI SULLA DOSIMETRIA INTERNA DELLA RADIAZIONE

12.0 PER I RADIOFARMACI, ULTERIORI ISTRUZIONI DETTAGLIATE SULLA PREPARAZIONE ESTEMPORANEA E SUL CONTROLLO DI QUALITÀ