Singulair - Foglio Illustrativo

Indicazioni Perché si usa Singulair? A cosa serve?

SINGULAIR è un antagonista del recettore dei leucotrieni che blocca delle sostanze che si chiamano leucotrieni. I leucotrieni causano il restringimento ed il rigonfiamento delle vie aeree nei polmoni e causano anche sintomi allergici. Il blocco dei leucotrieni migliora i sintomi dell'asma e aiuta a controllarla e migliora i sintomi delle allergie stagionali (conosciute anche come febbre da fieno e rinite allergica stagionale).

Il medico ha prescritto SINGULAIR per il trattamento dell'asma, per prevenire i sintomi dell'asma sia durante il giorno che durante la notte.

• SINGULAIR viene usato per il trattamento dei pazienti che non sono adeguatamente controllati con i loro farmaci e hanno bisogno di farmaci aggiuntivi.
• SINGULAIR previene anche il restringimento delle vie aeree indotto dall'esercizio fisico.
• Nei pazienti asmatici in cui SINGULAIR è indicato per l'asma, SINGULAIR può fornire un sollievo dai sintomi della rinite allergica stagionale.

Il medico determinerà come usare SINGULAIR a seconda dei sintomi e della gravità dell'asma.

Cos'è l'asma?

L'asma è una malattia a lungo termine.

L'asma comprende:

• Difficoltà a respirare a causa del restringimento delle vie aeree. Il restringimento delle vie aeree peggiora e migliora in risposta a varie condizioni.
• Le vie aeree che reagiscono a molti stimoli irritativi, come fumo di sigaretta, polline, aria fredda o esercizio fisico.
• Gonfiore (infiammazione) delle vie aeree.

I sintomi dell'asma comprendono: tosse, respiro corto e senso di oppressione al torace

Cosa sono le allergie stagionali?

Le allergie stagionali (dette anche febbre da fieno o rinite allergica stagionale) sono risposte allergiche spesso causate da pollini presenti nell'aria che vengono dagli alberi, dall'erba e dai semi. I sintomi tipici delle allergie stagionali possono includere: naso chiuso, raffreddore, prurito nasale; starnuti; occhi rossi, gonfi, che prudono, e lacrimazione.

Controindicazioni Quando non dev'essere usato Singulair

Informare il medico su qualsiasi malattia presente al momento o avuta in passato e su qualsiasi allergia.

Non prenda SINGULAIR

• se è allergico (ipersensibile) al montelukast o ad uno qualsiasi degli eccipienti di SINGULAIR

Precauzioni per l'uso Cosa serve sapere prima di prendere Singulair

Faccia particolare attenzione con SINGULAIR

• Se l'asma o la respirazione peggiorano, contatti immediatamente il medico.
• SINGULAIR per bocca non va usato per il trattamento degli attacchi acuti di asma. Se si verificano degli attacchi, segua le istruzioni del medico. Tenga sempre con lei i farmaci per via inalatoria di emergenza per gli attacchi di asma.
• È importante che lei, o il suo bambino, prenda tutti i farmaci per l'asma prescritti dal medico. SINGULAIR non deve essere usato al posto di altri farmaci per l'asma che il medico ha prescritto per lei.
• I pazienti che prendono farmaci antiasma devono sapere che se accusano una associazione di sintomi quali sindrome simil-influenzale, formicolio o diminuzione della sensibilità alle braccia o alle gambe, peggioramento dei sintomi polmonari, e/o arrossamento della pelle, devono consultare il medico.
• Non si devono prendere acido acetilsalicilico (aspirina) o farmaci antiinfiammatori (detti anche farmaci antiinfiammatori non steroidei o FANS) se peggiorano l'asma.

Uso nei bambini

Per i bambini da 2 a 5 anni, è disponibile SINGULAIR 4 mg compresse masticabili e 4 mg granulato.

Per i bambini da 6 a 14 anni, è disponibile SINGULAIR 5 mg compresse masticabili.

Interazioni Quali farmaci o alimenti possono modificare l'effetto di Singulair

Alcuni farmaci possono interferire con il funzionamento di SINGULAIR, o SINGULAIR può interferire con il funzionamento di altri farmaci.

Informi il medico se sta assumendo o ha recentemente assunto qualsiasi altro medicinale, anche quelli senza prescrizione medica

Dica al medico se sta prendendo le seguenti medicine prima di cominciare a prendere SINGULAIR:

• fenobarbital (usato per il trattamento dell'epilessia)
• fenitoina (usato per il trattamento dell'epilessia)
• rifampicina (usato per il trattamento della tubercolosi e di alcune altre infezioni)
• gemfibrozil (usato per il trattamento di alti livelli di lipidi nel plasma).

Uso di SINGULAIR con cibi e bevande

SINGULAIR 10 mg può essere preso con i pasti o lontano dai pasti.

Avvertenze È importante sapere che:

Gravidanza e allattamento

Uso in gravidanza

Se è una donna in gravidanza o che vorrebbe restare incinta, deve rivolgersi al medico prima di prendere SINGULAIR. Il medico stabilirà se lei può o non può prendere SINGULAIR in queste circostanze.

Uso durante l'allattamento

Non si sa se SINGULAIR può comparire nel latte umano. Se sta allattando o intende allattare, deve rivolgersi al medico prima di prendere SINGULAIR.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

Non sono attesi effetti sulla capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchinari. Le risposte individuali ai farmaci possono tuttavia variare. Alcuni effetti indesiderati (come capogiro e sonnolenza) che sono stati riportati molto raramente con SINGULAIR possono incidere sulla capacità di guidare veicoli e utilizzare macchinari.

Informazioni importanti su alcuni eccipienti di SINGULAIR

SINGULAIR 10 mg compresse rivestite con film contiene lattosio. Se il suo medico le ha detto che lei ha una intolleranza per alcuni zuccheri, contatti il medico prima di prendere questo farmaco.

Dose, modo e tempo di somministrazione Come usare Singulair: Posologia

• Lei deve prendere solo una compressa di SINGULAIR al giorno come prescritto dal medico.
• La compressa deve essere presa anche se lei non ha sintomi o ha un attacco acuto di asma.
• Prenda sempre SINGULAIR seguendo esattamente le istruzioni del medico.
• Se ha dubbi deve consultare il medico o il farmacista.
• Prendere la compressa per bocca.

Per adulti dai 15 anni in su:

Una compressa da 10 mg da prendere ogni giorno alla sera. SINGULAIR 10 mg può essere preso con i pasti o lontano dai pasti.

Se lei sta prendendo SINGULAIR, si assicuri di non prendere altri prodotti che contengono la stessa sostanza attiva, montelukast.

Sovradosaggio Cosa fare se avete preso una dose eccessiva di Singulair

Se prende più SINGULAIR di quanto deve

Consulti immediatamente il medico.

Nella maggioranza delle segnalazioni di sovradosaggio non ci sono stati effetti indesiderati. I sintomi segnalati con maggiore frequenza con il sovradosaggio negli adulti e nei bambini comprendono dolore addominale, sonnolenza, sete, mal di testa, vomito e iperattività.

Se dimentica di prendere SINGULAIR

Cerchi di prendere SINGULAIR come è stato prescritto. Se tuttavia dimentica di prendere una compressa, continui a prendere il farmaco secondo il dosaggio abituale.

Non prenda una dose doppia per compensare la dimenticanza della compressa

Se interrompe il trattamento con SINGULAIR

Il trattamento con SINGULAIR può essere efficace contro l'asma solo se lei continua a prenderlo. È importante continuare a prendere SINGULAIR per tutto il tempo che il medico lo ha prescritto. L'aiuterà a controllare l'asma.

Se ha qualsiasi dubbio sull'uso di SINGULAIR, si rivolga al medico o al farmacista.

Effetti indesiderati Quali sono gli effetti collaterali di Singulair

Come tutti i medicinali, SINGULAIR può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino.

Negli studi clinici con SINGULAIR 10 mg compresse rivestite con film, gli effetti indesiderati ritenuti correlati al SINGULAIR segnalati più comunemente (che si verificano in almeno un paziente su 100 e in meno di un paziente su 10) sono stati:

• dolore addominale
• mal di testa

Questi effetti indesiderati sono stati normalmente lievi e si sono verificati con maggiore frequenza nei pazienti trattati con SINGULAIR rispetto a quelli trattati con placebo (una compressa che non contiene sostanza medicinale).

La frequenza dei possibili effetti indesiderati sotto elencati viene definita usando la seguente convenzione:

Molto comune (riguarda almeno 1 utilizzatore su 10)

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1.000)

Raro (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 10.000)

Molto raro (riguarda meno di 1 utilizzatore su 10.000)

Inoltre, con l'uso commerciale del medicinale sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati:

• infezione del tratto respiratorio superiore (Molto comune)
• aumentata tendenza al sanguinamento (Raro)
• reazioni allergiche che includono gonfiore del volto, labbra, lingua e/o della gola che possono causare difficoltà della respirazione o della deglutizione (Non comune)
• cambiamenti del comportamento e dell'umore [alterazione dei sogni, inclusi incubi, insonnia, sonnambulismo, irritabilità, sensazione di ansia, irrequietezza, agitazione incluso comportamento aggressivo o ostilità, depressione (Non comune); tremore, alterazione dell'attenzione, compromissione della memoria (Raro); allucinazioni, disorientamento, pensieri ed azioni suicide (Molto raro)]
• capogiro, sonnolenza, formicolio, convulsioni (Non comune)
• palpitazioni (Raro)
• sanguinamento dal naso (Non comune)
• diarrea, nausea, vomito (Comune); bocca secca, disturbi digestivi (Non comune)
• epatite (infiammazione del fegato) (Molto raro)
• eruzione cutanea (Comune); lividi, prurito, orticaria (Non comune); tumefazioni del tessuto sottocutaneo di colore rosso dolenti alla pressione localizzate più comunemente sulla superficie anteriore delle gambe (eritema nodoso), gravi reazioni cutanee (eritema multiforme) che possono verificarsi senza preavviso (Molto raro)
• dolore articolare o muscolare, crampi muscolari (Non comune)
• febbre (Comune); debolezza/sensazione di stanchezza, malessere, gonfiore (Non comune)

Nel corso del trattamento di pazienti asmatici con montelukast è stato riportato, in casi molto rari, un complesso di sintomi quali una forma simil-influenzale, formicolio o torpore alle braccia o alle gambe, peggioramento dei sintomi polmonari e/o eruzione cutanea (sindrome di Churg-Strauss). Il paziente deve riferire subito al medico in caso si verifichino uno o più di questi sintomi.

Chieda al medico o al farmacista per ulteriori informazioni sugli effetti indesiderati. Segnali al medico o al farmacista qualsiasi effetto indesiderato diverso da quelli sopra riportati o se qualsiasi sintomo peggiora.

Scadenza e conservazione

• Tenere SINGULAIR fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.
• Non usi SINGULAIR dopo la data di scadenza indicata in etichetta con i sei numeri dopo la scritta SCAD. I primi due numeri indicano il mese; gli ultimi quattro numeri indicano l'anno. La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno del mese.
• Conservare nella confezione originale per tenerlo al riparo dalla luce e dall'umidità.
• I medicinali non devono essere gettati nell'acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l'ambiente.

Cosa contiene SINGULAIR

• Il principio attivo è montelukast. Ogni compressa contiene montelukast sodico che corrisponde a 10 mg di montelukast.
• Gli eccipienti sono: Cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato (89,3 mg), croscarmellosa sodica, iprolosa (E463) e magnesio stearato. Rivestimento: ipromellosa, iprolosa (E463), titanio diossido (E171), ferro ossido rosso e giallo (E172), cera carnauba.

Descrizione dell'aspetto di SINGULAIR e contenuto della confezione

Di colore beige, di forma quadrata, a bordi stondati, rivestita con film, con SINGULAIR impresso su un lato, MSD 117 sull'altro.

Blister in confezioni da: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 49, 50, 56, 84, 90, 98, 100, 140, 200 compresse.

Blister (monodose), in confezioni da: 49, 50 e 56 compresse.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

SINGULAIR 10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Una compressa rivestita con film contiene: montelukast sodico, equivalente a 10 mg di montelukast.

Eccipiente: lattosio monoidrato 89,3 mg per compressa.

Per la lista completa degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA

Compressa rivestita con film.

Di colore beige, di forma quadrata, a bordi stondati, rivestita con film, dimensioni di 7,9 mm x 7,9 mm, con SINGULAIR impresso su un lato e MSD 117 sull'altro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

SINGULAIR è indicato per il trattamento dell'asma come terapia aggiuntiva in quei pazienti con asma persistente di lieve/moderata entità che non sono adeguatamente controllati con corticosteroidi per via inalatoria e nei quali gli agonisti b-adrenergici a breve durata d'azione assunti "al bisogno" forniscono un controllo clinico inadeguato dell'asma. SINGULAIR può essere utilizzato anche per il trattamento sintomatico della rinite allergica stagionale nei pazienti in cui SINGULAIR è indicato per l'asma.

SINGULAIR è anche indicato per la profilassi dell'asma laddove la componente predominante è la broncocostrizione indotta dall'esercizio.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

La dose per gli adulti e gli adolescenti dai 15 anni di età in su con asma, o con asma e rinite allergica stagionale concomitante, è una compressa da 10 mg al giorno, assunta alla sera.

Raccomandazioni generali. L'effetto terapeutico di SINGULAIR sui parametri di controllo dell'asma si rende evidente entro un giorno. SINGULAIR può essere assunto con o senza cibo. Avvisare il paziente di continuare ad assumere SINGULAIR anche quando l'asma è sotto controllo, così come durante i periodi di peggioramento dell'asma. SINGULAIR non deve essere usato in concomitanza con altri prodotti contenenti il medesimo principio attivo, montelukast.

Non sono necessari aggiustamenti della dose in anziani o pazienti con insufficienza renale o con compromissione da lieve a moderata della funzione epatica. Non ci sono dati su pazienti con compromissione epatica grave. La dose è la stessa per i pazienti di entrambi i sessi.

Terapia con SINGULAIR in relazione ad altri trattamenti per l'asma.

SINGULAIR può essere aggiunto al regime terapeutico in atto del paziente.

Corticosteroidi per via inalatoria - SINGULAIR può essere usato come terapia aggiuntiva laddove altri agenti, quali i corticosteroidi per via inalatoria più gli agonisti β-adrenergici ad azione rapida da usare "al bisogno" forniscono un controllo clinico inadeguato. Il SINGULAIR non è una terapia sostitutiva dei corticosteroidi per via inalatoria (vedere paragrafo 4.4).

Sono disponibili compresse masticabili da 5 mg per pazienti pediatrici dai 6 ai 14 anni di età.

04.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

04.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego

Avvisare il paziente di non usare montelukast orale per il trattamento degli attacchi acuti di asma e di tenere a portata di mano i farmaci appropriati di pronto intervento comunemente usati in tali condizioni. Nel caso di un attacco acuto si deve usare un agonista b-adrenergico a breve durata d'azione per via inalatoria. Nel caso il paziente abbia bisogno di più inalazioni di agonista b-adrenergico a breve durata d'azione rispetto al solito, deve rivolgersi al medico curante non appena possibile.

Montelukast non deve essere sostituito bruscamente ai corticosteroidi per via inalatoria o per via orale.

Non ci sono dati che dimostrino che la dose orale di corticosteroidi possa essere ridotta dalla concomitante somministrazione di montelukast.

In rari casi i pazienti in terapia con farmaci anti-asma che includono il montelukast possono manifestare una eosinofilia sistemica, che talvolta si manifesta con le caratteristiche cliniche della vasculite analoga a quella della sindrome di Churg-Strauss, una condizione spesso trattata con la terapia sistemica corticosteroidea. Questi casi in genere, ma non sempre, sono stati associati con la riduzione o l'interruzione della terapia orale con corticosteroidi. La possibilità che gli antagonisti recettoriali dei leucotrieni possano essere associati con la comparsa della sindrome di Churg-Strauss non può essere esclusa né stabilita. I medici devono tenere sotto controllo i pazienti per la comparsa di eosinofilia, rash di natura vasculitica, peggioramento dei sintomi polmonari, complicanze cardiache e/o neuropatia. I pazienti che sviluppano questi sintomi devono essere valutati e i loro regimi di trattamento devono essere riconsiderati.

Nei pazienti asmatici sensibili all'aspirina, il trattamento con montelukast non modifica la necessità di evitare l'assunzione di aspirina o altri farmaci antinfiammatori non steroidei.

I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo farmaco.

04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Montelukast può essere somministrato con altri farmaci comunemente impiegati nella profilassi e nel trattamento cronico dell'asma. In studi di interazione farmacologica, la dose clinica raccomandata di montelukast non ha presentato effetti clinicamente importanti sulla farmacocinetica dei seguenti medicinali: teofillina, prednisone, prednisolone, contraccettivi orali (etinilestradiolo/noretindrone 35/1), terfenadina, digossina e warfarin.

L'area sotto la curva di concentrazione plasmatica (AUC) di montelukast è risultata diminuita approssimativamente del 40% nei soggetti in cui veniva somministrato contemporaneamente fenobarbital. Dato che montelukast viene metabolizzato dal CYP 3A4, 2C8, e 2C9, si deve usare cautela, specie nei bambini, qualora si somministri montelukast in concomitanza ad induttori del CYP 3A4, 2C8, e 2C9, come la fenitoina, il fenobarbital e la rifampicina.

Studi in vitro hanno mostrato che montelukast è un potente inibitore del CYP 2C8. Dati provenienti da uno studio clinico di interazione farmacologica con montelukast e rosiglitazone (un substrato utilizzato come test rappresentativo dei medicinali metabolizzati principalmente dal CYP 2C8) hanno tuttavia dimostrato che montelukast non inibisce il CYP 2C8 in vivo. Non si prevede pertanto che montelukast alteri notevolmente il metabolismo dei medicinali metabolizzati da questo enzima (es.: paclitaxel, rosiglitazone e repaglinide).

Studi in vitro hanno mostrato che montelukast è un substrato del CYP 2C8, e in misura meno significativa, del 2C9, e del 3A4. In uno studio clinico di interazione farmaco-farmaco effettuato su montelukast e gemfibrozil (un inibitore sia del CYP 2C8 che del 2C9) gemfibrozil ha aumentato l'esposizione sistemica di montelukast di 4,4 volte. Non è richiesto alcun aggiustamento di routine della dose di montelukast quando viene somministrato in concomitanza con gemfibrozil o con altri potenti inibitori del CYP 2C8, ma il medico deve essere consapevole del potenziale aumento delle reazioni avverse.

In base ai dati in vitro, non sono previste interazioni farmacologiche importanti dal punto di vista clinico con inibitori meno potenti del CYP 2C8 (ad es. trimetoprim). La somministrazione concomitante di montelukast con itraconazolo, un potente inibitore del CYP 3A4, non ha dato luogo ad alcun aumento significativo dell'esposizione sistemica di montelukast.

04.6 Gravidanza ed allattamento

Uso durante la gravidanza

Gli studi sugli animali non indicano la presenza di effetti dannosi sulla gravidanza o sullo sviluppo embriofetale.

I dati limitati disponibili nelle banche dati sulla gravidanza non suggeriscono l'esistenza di una relazione causale fra SINGULAIR e le malformazioni (difetti agli arti) raramente segnalati nell'esperienza post-marketing mondiale.

SINGULAIR può essere usato in gravidanza solo se ritenuto chiaramente essenziale.

Uso durante l'allattamento

Gli studi nei ratti hanno mostrato che montelukast viene escreto nel latte materno (vedere paragrafo 5.3). Non è noto se montelukast venga escreto nel latte delle donne durante l'allattamento.

SINGULAIR può essere usato durante l'allattamento al seno solo se ritenuto chiaramente essenziale.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Non si ritiene che montelukast interferisca con la capacità di guidare o con l'uso di macchinari. Tuttavia, in casi molto rari, alcuni pazienti hanno riferito sonnolenza o capogiro.

04.8 Effetti indesiderati

Montelukast è stato valutato negli studi clinici come segue:

• Compresse rivestite con film da 10 mg su circa 4.000 pazienti asmatici adulti e adolescenti di età ≥ 15 anni.

• Compresse rivestite con film da 10 mg su circa 400 pazienti asmatici adulti e adolescenti con rinite allergica stagionale di età ≥ 15 anni.

• Compresse masticabili da 5 mg in circa 1.750 pazienti pediatrici asmatici dai 6 ai 14 anni.

Le seguenti reazioni avverse correlate al farmaco sono state segnalate comunemente (da ≥1/100 a

Con il proseguimento della terapia in studi clinici fino a 2 anni su di un numero limitato di pazienti adulti e fino a 12 mesi su pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 14 anni, il profilo di sicurezza non si è modificato.

Esperienza post-marketing

Le reazioni avverse riportate durante l'uso post-marketing sono elencate nella tabella sottostante, in base alla classificazione per sistemi e organi e alla terminologia specifica dell'esperienza avversa. Le categorie di frequenza sono state stimate sulla base di studi clinici di rilievo.

04.9 Sovradosaggio

Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio con montelukast. In studi sull'asma cronico, montelukast è stato somministrato ai pazienti a dosaggi fino a 200 mg/die per 22 settimane ed in studi a breve termine fino a 900 mg/die per circa una settimana, senza eventi indesiderati clinicamente importanti.

Vi sono state segnalazioni di sovradosaggio acuto nell'esperienza post-marketing ed in studi clinici con montelukast. Esse includono segnalazioni in adulti e bambini con dosaggi fino 1.000 mg (circa 61 mg/kg in un bambino di 42 mesi). I referti clinici e di laboratorio osservati sono risultati in linea con il profilo di sicurezza negli adulti e nei pazienti pediatrici. Non ci sono state esperienze avverse nella maggior parte dei casi di sovradosaggio. Le esperienze avverse osservate più di frequente sono state in linea con il profilo di sicurezza di montelukast e hanno incluso dolore addominale, sonnolenza, sete, cefalea, vomito ed iperattività psicomotoria.

Non è noto se montelukast sia dializzabile mediante dialisi peritoneale o emodialisi.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Gruppo farmacoterapeutico: Antagonisti dei recettori leucotrienici

Codice ATC: R03D C03

I cisteinil-leucotrieni (LTC4, LTD4, LTE4) sono potenti eicosanoidi infiammatori rilasciati da varie cellule compresi mastcellule ed eosinofili. Questi importanti mediatori dell'asma si legano ai recettori dei cisteinil-leucotrieni (CysLT). Il recettore CysLT di tipo 1 (CysLT1) è localizzato a livello delle vie aeree nell'uomo (incluse le miocellule lisce ed i macrofagi delle vie aeree) e su altre cellule proinfiammatorie (inclusi gli eosinofili ed alcune cellule staminali della serie mieloide). I CysLT sono stati messi in relazione con la fisiopatologia dell'asma e della rinite allergica. Nell'asma, gli effetti mediati dai leucotrieni comprendono la broncocostrizione, la secrezione mucosa, la permeabilità vascolare, ed il reclutamento degli eosinofili. Nella rinite allergica, i CysLT vengono rilasciati dalla mucosa nasale a seguito della esposizione agli allergeni nel corso di entrambe le reazioni precoce e tardiva e sono associate con i sintomi della rinite allergica. La stimolazione intranasale con i CysLT ha dimostrato di aumentare la resistenza del tratto nasale delle vie aeree ed i sintomi di ostruzione nasale.

Montelukast è un composto attivo per via orale, che presenta elevata affinità e selettività per il recettore CysLT1. Negli studi clinici montelukast a bassi dosaggi, come 5 mg, inibisce la broncocostrizione causata dall'inalazione di LTD4. La broncodilatazione è stata osservata entro due ore dalla somministrazione orale. L'effetto broncodilatatore causato da un agonista beta-adrenergico è stato additivo a quello prodotto da montelukast. Il trattamento con montelukast ha inibito sia la fase precoce che tardiva della broncocostrizione causata dall'esposizione all'antigene. Montelukast, rispetto al placebo, ha diminuito gli eosinofili nel circolo periferico sia nei pazienti adulti che pediatrici. In uno studio separato, il trattamento con montelukast ha significativamente ridotto gli eosinofili delle vie respiratorie (come risultato dall'esame dell'espettorato) e nel sangue periferico, durante il miglioramento del controllo clinico dell'asma.

In studi sull'adulto confrontati con placebo, è stato dimostrato che montelukast, 10 mg una volta al giorno, migliora il FEV1 al mattino (variazioni dal basale 10,4% vs 2,7%), il picco di flusso espiratorio (PEFR) antimeridiano (variazioni dal basale 24,5 l/min vs 3,3 l/min), e diminuisce significativamente l'impiego totale di agonisti b-adrenergici (variazioni dal basale -26,1% vs -4,6%). Il miglioramento del punteggio dei sintomi diurni e notturni riferito dal paziente è risultato significativamente migliore rispetto a quello del gruppo placebo.

In studi sull'adulto è stato dimostrato che montelukast è in grado di fornire un effetto clinico additivo a quello indotto dal corticosteroide per via inalatoria (variazioni percentuali dal basale per beclometasone per via inalatoria più montelukast vs beclometasone rispettivamente del FEV1: 5,43% vs 1,04% e dell'uso di agonisti b-adrenergici: -8,70% vs -2,64%). È stato dimostrato che la risposta iniziale a montelukast è stata più rapida, rispetto al beclometasone per via inalatoria (200 mg due volte al giorno, somministrati mediante un apparecchio distanziatore), sebbene durante l'intero periodo di studio di dodici settimane il beclometasone abbia fornito un maggiore effetto medio (variazioni percentuali dal basale per montelukast vs beclometasone rispettivamente del FEV1: 7,49% vs 13,3% e dell'uso di agonisti b-adrenergici: -28,28% vs -43,89%). Comunque, un'alta percentuale di pazienti trattati con montelukast ha ottenuto una risposta clinica simile a quella osservata con beclometasone (ad es. il 50% dei pazienti trattati con beclometasone ha ottenuto un miglioramento del FEV1 di circa l'11% o più rispetto al basale, mentre circa il 42% dei pazienti trattati con montelukast ha ottenuto la stessa risposta).

Uno studio clinico è stato condotto per valutare l'uso del montelukast nel trattamento sintomatico della rinite allergica stagionale nei pazienti asmatici adulti e adolescenti dai 15 anni in su con rinite allergica stagionale concomitante. In questo studio, montelukast 10 mg compresse in monosomministrazione giornaliera ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo, rispetto al placebo, del punteggio dei sintomi giornalieri della rinite. Il punteggio dei sintomi giornalieri della rinite è la media del punteggio dei sintomi nasali diurni (media di congestione nasale, rinorrea, starnuti e prurito al naso) e del punteggio dei sintomi notturni (media di congestione nasale al risveglio, difficoltà ad addormentarsi e punteggio relativo ai risvegli notturni). Anche le valutazioni globali della rinite allergica da parte dei pazienti e dei medici, sono risultate migliorate in misura significativa rispetto al placebo. La valutazione dell'efficacia sull'asma non è stato un obiettivo primario di questo studio.

In uno studio di 8 settimane su pazienti di età compresa fra 6 e 14 anni, montelukast 5 mg una volta al giorno, rispetto al placebo ha migliorato significativamente la funzione respiratoria (variazioni percentuali dal basale del FEV1: 8,71% vs 4,16%; variazioni percentuali dal basale del PEFR antimeridiano 27,9 l/min vs 17,8 l/min) ed ha ridotto l'uso "al bisogno" di agonisti b-adrenergici (variazioni dal basale -11,7% vs +8,2 %).

In uno studio di 12 settimane sull'adulto è stata dimostrata una riduzione significativa della broncocostrizione indotta dall'esercizio (BIE) (riduzione massima del FEV1 22,33% per montelukast vs 32,40% per il placebo; tempo di recupero del 5% del FEV1 al basale: 44,22 min vs 60,64 min). Questo effetto è stato uniforme per tutta la durata di 12 settimane dello studio. La riduzione della BIE è stata dimostrata anche in uno studio a breve termine su pazienti pediatrici (riduzione massima del FEV1: 18,27% vs 26,11%; tempo di recupero del 5% del FEV1 al basale: 17,76 min vs 27,98 min). In entrambi gli studi l'effetto è stato dimostrato alla fine dell'intervallo di dosaggio della monosomministrazione giornaliera.

In pazienti asmatici sensibili all'aspirina, che ricevevano un trattamento concomitante con corticosteroidi per via inalatoria e/o per via orale, il trattamento con montelukast, rispetto al placebo, ha determinato un significativo miglioramento del controllo dell'asma (variazioni percentuali dal basale del FEV1: 8,55% vs -1,74%; riduzione dell'uso totale di agonisti b-adrenergici rispetto al basale: -27,78% vs 2,09%).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Montelukast è rapidamente assorbito dopo somministrazione orale. Per le compresse da 10 mg rivestite con film, il valore medio della concentrazione plasmatica massima (Cmax), nell'adulto viene raggiunto 3 ore (Tmax) dopo somministrazione a digiuno. La biodisponibilità media dopo somministrazione orale è del 64%. Biodisponibilità e Cmax non sono influenzate da un pasto standard. Sicurezza ed efficacia sono state dimostrate in studi clinici dove le compresse rivestite con film da 10 mg venivano somministrate indipendentemente dalla programmazione dei tempi di assunzione del cibo.

Per le compresse masticabili da 5 mg, la Cmax nell'adulto viene raggiunta dopo 2 ore la somministrazione a digiuno. La biodisponibilità media dopo somministrazione orale è del 73% e diminuisce al 63% con un pasto standard.

Distribuzione Più del 99% di montelukast è legato alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione di montelukast allo stato di equilibrio è in media 8-11 litri. Studi sul ratto con montelukast radiomarcato indicano una distribuzione minima attraverso la barriera ematoencefalica. Inoltre, 24 ore dopo la somministrazione della dose, le concentrazioni di sostanza radiomarcata sono risultate minime in tutti gli altri tessuti.

Biotrasformazione Montelukast è ampiamente metabolizzato. In studi effettuati con dosi terapeutiche, la concentrazione plasmatica dei metaboliti di montelukast non era rilevabile allo stato di equilibrio sia nell'adulto che nel bambino.

Il citocromo P450 2C8 è l'enzima principale nel metabolismo di montelukast. In aggiunta CYP 3A4 e 2C9 possono avere un contributo minore, sebbene l'itraconazolo, un inibitore del CYP 3A4, ha mostrato di non modificare le variabili farmacocinetiche di montelukast in soggetti sani che ricevevano 10 mg di montelukast al giorno. Sulla base di risultati in vitro su microsomi epatici umani, montelukast, a concentrazioni plasmatiche terapeutiche, non inibisce i citocromi P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 o 2D6. Il contributo dei metaboliti nell'effetto terapeutico di montelukast è minimo.

Eliminazione Nell'adulto sano, la clearance plasmatica di montelukast è in media di 45 ml/min. Dopo somministrazione orale di una dose di montelukast radiomarcato, l'86% della radioattività è stata rilevata all'esame delle feci, effettuato per cinque giorni, e meno dello 0,2% è stata rilevata nelle urine. Questi dati insieme a quelli relativi alla biodisponibilità di montelukast dopo somministrazione orale, indicano che montelukast ed i suoi metaboliti vengono escreti quasi esclusivamente attraverso la bile.

Caratteristiche dei pazienti Non è necessario nessun aggiustamento della dose in anziani o pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata. Non sono stati condotti studi su pazienti con insufficienza renale. Poiché montelukast ed i suoi metaboliti vengono eliminati principalmente per via biliare non è prevista la necessità di aggiustamenti della dose in pazienti con insufficienza renale. Non ci sono dati di farmacocinetica con montelukast in pazienti con insufficienza epatica severa (punteggio di Child-Pugh >9).

A dosi elevate di montelukast (20 e 60 volte la dose raccomandata nell'uomo) è stata osservata una riduzione della concentrazione plasmatica di teofillina. Questo effetto non è stato osservato alla dose raccomandata di 10 mg una volta al giorno.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Negli studi di tossicologia sull'animale sono state osservate alterazioni di natura lieve e transitoria dei livelli sierici di SGPT (ALT), glucosio, fosforo e trigliceridi. I segni di tossicità nell'animale erano: aumento della salivazione, sintomi gastrointestinali, perdita di feci e squilibrio elettrolitico. Questi si sono verificati a dosi che fornivano un'esposizione sistemica >17 volte quella osservata con la dose clinica. Nella scimmia gli effetti indesiderati sono comparsi a partire da dosi di 150 mg/kg/die (>232 volte l'esposizione sistemica osservata con la dose clinica). In studi su animali montelukast non ha alterato la fertilità e la capacità riproduttiva ad un'esposizione sistemica 24 volte superiore a quella osservata con la dose clinica. Nello studio sulla fertilità su femmine di ratto, a dosi di 200 mg/kg/die (>69 volte l'esposizione sistemica osservata con la dose clinica) è stata osservata una lieve riduzione del peso ponderale dei neonati. In studi sul coniglio è stata osservata un'incidenza più elevata di ossificazione incompleta rispetto al gruppo di controllo ad un'esposizione sistemica 24 volte superiore a quella osservata con la dose clinica. Nel ratto non sono state osservate anormalità. È stato dimostrato che montelukast attraversa la barriera placentare ed è escreto nel latte materno negli animali.

In topi ed in ratti non si sono verificati decessi dopo dosi orali singole di montelukast sodico fino a 5.000 mg/kg, la dose massima testata (15.000 mg/m² e 30.000 mg/m² in topi e ratti, rispettivamente). La dose è equivalente a 25.000 volte la dose umana raccomandata negli adulti (in base ad un peso di 50 kg per un paziente adulto).

È stato visto che nel topo montelukast a dosi fino a 500 mg/kg/die (circa >200 volte l'esposizione sistemica osservata con la dose clinica) non ha determinato fototossicità ai raggi UVA, UVB o allo spettro visibile della luce.

Nel roditore montelukast non è risultato né mutageno nei test in vitro ed in vivo né oncogeno.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Cellulosa microcristallina

Lattosio monoidrato

Croscarmellosa sodica

Iprolosa (E 463)

Magnesio stearato

Rivestimento:

Ipromellosa

Iprolosa (E 463)

Titanio diossido (E 171)

Ferro ossido rosso e giallo (E 172)

Cera carnauba

06.2 Incompatibilità

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Conservare nella confezione originale per proteggere dalla luce e dall'umidità.

06.5 Natura del confezionamento primario e contenuto della confezione

Confezionate in blister di poliammide/PVC/alluminio in:

Blister in confezioni da: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100, 140 e 200 compresse.

Blister (monodose), in confezioni da 49, 50 e 56 compresse.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

MSD Italia S.r.l.

Via Vitorchiano, 151 - 00189 Roma

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

28 compresse rivestite con film da 10 mg n.034001014

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE O DEL RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

Agosto 1998/Luglio 2008

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Gennaio 2015

11.0 PER I RADIOFARMACI, DATI COMPLETI SULLA DOSIMETRIA INTERNA DELLA RADIAZIONE

12.0 PER I RADIOFARMACI, ULTERIORI ISTRUZIONI DETTAGLIATE SULLA PREPARAZIONE ESTEMPORANEA E SUL CONTROLLO DI QUALITÀ