Efient - Foglio Illustrativo

IndicazioniPerché si usa Efient? A cosa serve?

Efient, che contiene il principio attivo prasugrel, appartiene a un gruppo di medicinali chiamati antiaggreganti piastrinici. Le piastrine sono cellule molto piccole che circolano nel sangue. Quando un vaso sanguigno è danneggiato, ad esempio se è tagliato, le piastrine si aggregano assieme in modo da contribuire alla formazione di un coagulo del sangue (trombo). Pertanto, le piastrine sono essenziali per favorire l'arresto del sanguinamento. Se i coaguli si formano all'interno di un vaso sanguigno indurito, come un'arteria, possono essere molto pericolosi poiché possono bloccare il passaggio del sangue, causando un attacco cardiaco (infarto miocardico), ictus o morte. Coaguli nelle arterie che portano sangue al cuore possono anche ridurre il passaggio del sangue al cuore stesso, causando angina instabile (un grave dolore al petto).

Efient inibisce l'aggregazione piastrinica e perciò riduce la possibilità che si formino dei coaguli sanguigni.

Efient le è stato prescritto perchè lei ha avuto in precedenza un attacco cardiaco o una angina instabile ed è stato trattato con una procedura finalizzata ad aprire le arterie cardiache ostruite. Le può inoltre essere stato posizionato uno o più stent nell'arteria ostruita o ristretta per ristabilire il flusso del sangue. Efient riduce le possibilità che lei abbia un altro attacco cardiaco o un ictus o muoia a causa di uno di questi eventi di origine aterotrombotica. Il medico le prescriverà anche acido acetilsalicilico (cioè aspirina), un altro farmaco antiaggregante piastrinico.

ControindicazioniQuando non dev'essere usato Efient

Non prenda Efient

• Se è allergico (ipersensibile) a prasugrel o ad uno qualsiasi degli eccipienti di Efient. Una reazione allergica si può riconoscere perchè causa un'eruzione cutanea, prurito, gonfiore del viso, gonfiore delle labbra o respiro affannoso. Se si verifica uno di questi casi, informi il medico immediatamente.
• Se ha una condizione medica che le causa un sanguinamento in atto, come ad esempio un sanguinamento nello stomaco o nell'intestino.
• Se ha avuto in precedenza un ictus o un attacco ischemico transitorio (TIA).
• Se soffre di una grave malattia del fegato.

Precauzioni per l'usoCosa serve sapere prima di prendere Efient

In presenza di una delle situazioni menzionate qui sotto, informi il medico prima di prendere Efient:

• Se ha una condizione di aumentato rischio di sanguinamento come:
• 75 anni di età od oltre. Il medico le prescriverà una dose giornaliera di 5 mg poichè c'è un maggior rischio di sanguinamento in pazienti di età superiore ai 75 anni
• un recente trauma grave
• un recente intervento chirurgico (comprese alcune procedure dentali)
• un recente o ricorrente sanguinamento nello stomaco o nell'intestino (ad esempio una ulcera gastrica o un polipo del colon)
• un peso corporeo inferiore a 60 kg. Il medico le prescriverà una dose giornaliera di 5 mg di Efient se il suo peso è inferiore a 60 kg - una malattia renale o del fegato di moderata entità
• se sta assumendo determinati medicinali (vedere "Assunzione di Efient con altri medicinali")
• se deve sottoporsi ad un intervento chirurgico programmato (comprese alcune procedure dentali) nei prossimi sette giorni. Il medico potrebbe consigliarle di interrompere temporaneamente l'assunzione di Efient a causa di un aumentato rischio di sanguinamento
• Se ha avuto reazioni allergiche (di ipersensibilità) a clopidogrel o a qualsiasi altro farmaco antiaggregante piastrinico informi il medico prima di iniziare il trattamento con Efient. Se poi prende Efient e presenta reazioni allergiche che possono essere riconosciute come un'eruzione cutanea, prurito, gonfiore del viso, gonfiore delle labbra o respiro affannoso, deve informare il medico immediatamente.

Durante l'assunzione di Efient:

Informi immediatamente il medico se si manifesta una condizione medica chiamata Porpora Trombotica Trombocitopenica (PTT), che comprende la comparsa di febbre e di lividi sotto la cute che possono presentarsi come piccolissimi puntini rossi, con o senza una inspiegabile profonda stanchezza, stato confusionale, colorazione gialla della cute o degli occhi (ittero) (vedere paragrafo 4 'Possibili effetti indesiderati').

Bambini e adoloscenti

Efient non deve essere usato nei bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni di età.

InterazioniQuali farmaci o alimenti possono modificare l'effetto di Efient

Informi il medico se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale, compresi quelli senza prescrizione medica, integratori alimentari e rimedi a base di piante medicinali. È particolarmente importante che lei informi il medico se è in trattamento con clopidogrel (un medicinale antiaggregante piastrinico), warfarin (un anticoagulante), o con "farmaci antiinfiammatori non steroidei" per alleviare il dolore e ridurre la febbre (quali ibuprofene, naproxene, etoricoxib). Se somministrati in associazione con Efient questi medicinali possono aumentare il rischio di sanguinamento.

Assuma altri medicinali mentre è in terapia con Efient solo se il medico dice che lo può fare.

AvvertenzeÈ importante sapere che:

Gravidanza e allattamento

Informi il medico se è in stato di gravidanza, o se sta progettando di divenirlo, mentre sta assumendo Efient. Deve usare Efient solo dopo aver discusso con il medico i potenziali benefici e ogni potenziale rischio per il suo nascituro.

Se sta allattando, chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere qualsiasi medicinale

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

È improbabile che Efient alteri la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Efient contiene lattosio.

Se il medico le ha detto che lei ha un'intolleranza ad alcuni zuccheri, consulti il medico prima di prendere questo medicinale.

Dose, Modo e Tempo di SomministrazioneCome usare Efient: Posologia

Prenda Efient seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico. Se ha dubbi consulti il medico o il farmacista.

La dose abituale di Efient è 10 mg al giorno. Il trattamento inizierà con una singola dose di 60 mg. Se il suo peso corporeo è inferiore a 60 kg o se lei ha più di 75 anni di età, la dose è di 5 mg di Efient al giorno.

Il medico le dirà anche di prendere acido acetilsalicilico- le dirà l'esatta dose da prendere (di solito compresa tra 75 mg e 325 mg al giorno).

Può prendere Efient con o senza cibo. Prenda Efient ogni giorno all'incirca alla stessa ora. Non schiacci o rompa la compressa.

È importante che lei informi il medico, il farmacista e il dentista che lei sta prendendo Efient.

SovradosaggioCosa fare se avete preso una dose eccessiva di Efient

Se prende più Efient di quanto deve

Contatti subito il medico o l'ospedale più vicino, per il rischio di un eccessivo sanguinamento. Faccia vedere al medico la sua confezione di Efient.

Se dimentica di prendere Efient

Se dimentica di prendere una dose assuma una compressa appena se ne accorge. Se dimentica di prendere la dose per tutto il giorno, prenda semplicemente la normale dose di Efient il giorno seguente. Non prenda due dosi lo stesso giorno. Per le confezioni da 14, 28, 56 84 e 98 compresse, può verificare il giorno nel quale ha preso l'ultima compressa di Efient controllando il calendario stampato sul blister.

Se interrompe il trattamento con Efient

Non interrompa il trattamento con Efient senza aver consultato il medico Se interrompe il trattamento con Efient troppo presto, il rischio di un infarto del miocardio può essere maggiore.

Se ha qualsiasi dubbio sull'uso di questo medicinale, si rivolga al medico o al farmacista.

Effetti IndesideratiQuali sono gli effetti collaterali di Efient

Come tutti i medicinali, Efient può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino.

Deve immediatamente contattare il medico se nota uno qualsiasi dei seguenti effetti indesiderati:

• Sonnolenza improvvisa o senso di debolezza ad un braccio, ad una gamba o alla faccia, specialmente se limitato ad un solo lato del corpo
• Confusione improvvisa, difficoltà a parlare o a capire ciò che dicono gli altri
• Improvvisa difficoltà a camminare o perdita di equilibrio o della coordinazione
• Giramenti di testa improvvisi o improvviso forte mal di testa senza una causa nota.

Tutti quelli di cui sopra possono essere segni di un ictus. L'ictus è un effetto indesiderato non comune di Efient nei pazienti che non hanno mai avuto un ictus o un attacco ischemico transitorio (TIA).

Inoltre contatti immediatamente il medico se nota uno qualsiasi dei seguenti effetti indesiderati:

• febbre e lividi sotto la cute che possono presentarsi come piccolissimi puntini rossi, con o senza una inspiegabile profonda stanchezza, stato confusionale, colorazione gialla della cute o degli occhi (ittero) (vedere paragrafo 2 'PRIMA DI PRENDERE EFIENT')
• un'eruzione cutanea, prurito, o un gonfiore del viso, un gonfiore delle labbra/della lingua o un respiro affannoso. Tutti questi possono essere segni di una reazione allergica grave (vedere paragrafo 2 'Cosa deve sapere prima di prendere Efient')

Deve tempestivamente contattare il medico se nota uno qualsiasi dei seguenti effetti indesiderati:

• Sangue nelle urine
• Sanguinamento dal retto, sangue nelle feci o feci di colore nero
• Un sanguinamento incontrollabile, ad esempio da un taglio

Tutti quelli di cui sopra possono essere segni di sanguinamento, il più comune effetto indesiderato con Efient. Sebbene non comune, un sanguinamento grave può mettere in pericolo la vita.

Effetti indesiderati comuni (possono interessare fino a 1 persona su 10)

• Sanguinamento nello stomaco o nell'intestino
• Sanguinamento dal sito di una puntura d'ago
• Sangue dal naso
• Eruzione sulla pelle
• Piccoli lividi rossi sulla pelle (ecchimosi)
• Sangue nelle urine
• Ematoma (sanguinamento sotto la pelle in corrispondenza della sede di una iniezione, o in un muscolo, che determina gonfiore)
• Bassa emoglobina o bassa conta dei globuli rossi (anemia)
• Lividi

Effetti indesiderati non comuni (possono interessare fino a 1 persona su 100)

• Reazione allergica (eruzione cutanea, prurito, gonfiore delle labbra/della lingua o respiro affannoso)
• Sanguinamento spontaneo dall'occhio, dal retto, dalle gengive o all'addome intorno agli organi interni
• Sanguinamento dopo un intervento chirurgico
• Tossire sangue
• Sangue nelle feci

Effetti indesiderati rari (possono interessare fino a 1 persona su 1.000))

• Basso numero delle piastrine nel sangue
• Ematoma sottocutaneo (sanguinamento sotto la pelle che determina un gonfiore)

Segnalazione degli effetti indesiderati

Se uno qualsiasi degli effetti indesiderati peggiora, o se nota la comparsa di un qualsiasi effetto indesiderato non elencato in questo foglio illustrativo, informi il medico o il farmacista. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell'Allegato V. Segnalando gli effetti indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

Scadenza e Conservazione

Tenere Efient fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

Non usi Efient dopo la data di scadenza che è riportata sul blister e sulla confezione dopo SCAD. La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno del mese.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'aria e dall'umidità.

I medicinali non devono essere gettati nell'acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l'ambiente.

Cosa contiene Efient

• Il principio attivo è prasugrel.

Efient 10 mg: Ogni compressa contiene 10 mg di prasugrel (come cloridrato).

Efient 5 mg: Ogni compressa contiene 5 mg di prasugrel (come cloridrato).

• Gli eccipienti sono cellulosa microcristallina, mannitolo (E421), croscaramellosa sodica, ipromellosa (E464), magnesio stearato, lattosio monoidrato, biossido di titanio (E171), triacetina (E1518), ferro ossido rosso (solo per le compresse da 10 mg) (E172), ferro ossido giallo (E172) e talco.

Descrizione dell'aspetto di Efient e contenuto della confezione

Efient 10 mg :Le compresse sono di colore beige e a forma di doppia freccia, con inciso "10 MG" su un lato e "4759" sull'altro lato.

Efient 5 mg: Le compresse sono di colore giallo e a forma di doppia freccia, con inciso "5 MG" su un lato e "4760" sull'altro lato.

Efient è disponibile in confezioni da 14, 28, 30, 56, 84, 90 e 98 compresse.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

Ulteriori informazioni su Efient sono disponibili nella scheda "Riassunto delle Caratteristiche".

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

EFIENT 10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa contiene 10 mg di prasugrel (come cloridrato).

Eccipienti con effetti noti: ogni compressa contiene 2,1 mg di lattosio.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA

Compressa rivestita con film (compressa).

Compresse di colore beige e a forma di doppia freccia, con inciso "10 MG" da un lato e "4759" dall'altro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Efient, somministrato in associazione con acido acetilsalicilico (ASA), è indicato per la prevenzione di eventi di origine aterotrombotica in pazienti adulti con sindrome coronarica acuta (ACS) (cioè angina instabile, infarto miocardico senza sopraslivellamento del tratto ST [UA/NSTEMI] o infarto miocardico con sopraslivellamento del tratto ST [STEMI]) sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI) primario o ritardato.

Per ulteriori informazioni vedere paragrafo 5.1.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia

Adulti

Efient deve essere iniziato con una singola dose di carico di 60 mg e quindi continuato con 10 mg una volta al giorno. I pazienti che assumono Efient devono assumere anche acido acetilsalicilico (ASA) 75 mg - 325 mg al giorno.

In pazienti con sindrome coronarica acuta (ACS) sottoposti a intervento coronarico percutaneo, l'interruzione anticipata di qualsiasi farmaco antiaggregante piastrinico, incluso Efient, potrebbe portare a un aumentato rischio di trombosi, infarto miocardico o morte dovuta alla situazione patologica di base del paziente. Si raccomanda un trattamento di durata fino a 12 mesi, a meno che l'interruzione del trattamento con Efient sia clinicamente indicata (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Pazienti di età ≥ 75 anni

L'impiego di Efient in pazienti di età ≥ 75 anni non è generalmente raccomandato. Se, dopo attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio individuale da parte del medico che prescrive la terapia (vedere paragrafo 4.4), il trattamento con Efient viene ritenuto necessario in pazienti nella fascia di età ≥ 75 anni, allora dopo la dose di carico di 60 mg si dovrà prescrivere una dose di mantenimento ridotta pari a 5 mg. I pazienti di età ≥ 75 anni hanno una maggiore sensibilità al sanguinamento e una maggiore esposizione al metabolita attivo di prasugrel (vedere paragrafi 4.4, 4.8, 5.1 e 5.2).

Pazienti con peso corporeo

Efient deve essere somministrato con una singola dose di carico di 60 mg seguita da una dose di 5 mg una volta al giorno. Una dose di mantenimento di 10 mg non è raccomandata. Ciò è dovuto ad un aumento dell'esposizione al metabolita attivo di prasugrel, e ad un aumento del rischio di sanguinamento nei pazienti con peso

Compromissione renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con insufficienza renale, inclusi i pazienti con malattia renale allo stadio terminale (vedere paragrafo 5.2). Esiste una limitata esperienza terapeutica in pazienti con insufficienza renale (vedere paragrafo 4.4).

Compromissione epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei soggetti con insufficienza epatica da lieve a moderata (classe Child-Pugh A e B) (vedere paragrafo 5.2). Esiste una limitata esperienza terapeutica in pazienti con insufficienza epatica lieve e moderata (vedere paragrafo 4.4). Efient è controindicato in pazienti con grave compromissione epatica (classe C secondo la classificazione di Child Pugh).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di Efient nei bambini al di sotto dei 18 anni di età non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Per uso orale. Efient può essere somministrato indipendentemente dall'assunzione di cibo. La somministrazione della dose di carico di 60 mg di prasugrel a digiuno può determinare un esordio più rapido dell'azione del medicinale (vedere paragrafo 5.2). Non schiacciare o rompere la compressa.

04.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Sanguinamento patologico in atto.

Storia clinica di ictus o di attacco ischemico transitorio (TIA).

Disfunzione epatica grave (classe Child-Pugh C).

04.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego

Rischio di sanguinamento

Nello studio clinico di fase 3 i criteri chiave di esclusione comprendevano un aumentato rischio di sanguinamento; anemia; piastrinopenia; una storia di reperti indicativi di patologia intracranica.

Pazienti con sindromi coronariche acute sottoposti a intervento coronarico percutaneo trattati con Efient e ASA hanno mostrato un aumentato rischio di sanguinamento maggiore e minore in accordo al sistema di classificazione TIMI.

Perciò, l'uso di Efient in pazienti con aumentato rischio di sanguinamento deve essere preso in considerazione solo quando i benefici in termini di prevenzione di eventi ischemici sono considerati essere superiori al rischio di sanguinamenti gravi. Questa precauzione si applica specialmente a pazienti:

• di età ≥75 anni (vedere sotto).

• con una propensione al sanguinamento (ad es. per un trauma recente, intervento chirurgico recente, per un sanguinamento gastrointestinale recente o ricorrente, o per patologia di ulcera peptica in atto)

• con peso corporeo

• in trattamento concomitante con medicinali che possono aumentare il rischio di sanguinamento, inclusi anticoagulanti orali, clopidogrel, farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS), e fibrinolitici.

Per pazienti con sanguinamento in atto per cui è necessario invertire gli effetti farmacologici di Efient può essere appropriata la trasfusione di piastrine.

La somministrazione di Efient in pazienti di età ≥75 anni non è generalmente raccomandata e deve essere effettuata con cautela solo dopo che un'attenta valutazione individuale del rapporto beneficio/rischio da parte del medico che lo prescrive indichi che i benefici in termini di prevenzione di eventi ischemici sono superiori al rischio di sanguinamenti gravi. Nello studio clinico di fase 3 questi pazienti risultavano essere ad un maggiore rischio di sanguinamento, incluso sanguinamento mortale, in confronto a pazienti di età

L'esperienza terapeutica con prasugrel è limitata nei pazienti con disfunzione renale (inclusi i pazienti con insufficienza renale terminale (end stage renal disease - ESRD)) e nei pazienti con disfunzione epatica di grado moderato. Questi pazienti possono avere un aumentato rischio di sanguinamento.

Perciò, prasugrel deve essere usato con cautela in questi pazienti.

I pazienti devono essere avvertiti che quando assumono prasugrel (in associazione con ASA) fermare un sanguinamento potrebbe richiedere più tempo del solito e devono informare il medico di qualsiasi sanguinamento insolito (per sede o durata)

Intervento chirurgico

Prima di essere sottoposti ad eventuale intervento chirurgico e prima di assumere un nuovo medicinale i pazienti devono avvisare i medici e i dentisti che stanno assumendo prasugrel. Se un paziente deve sottoporsi ad intervento chirurgico elettivo e non si ritiene opportuna la presenza di un effetto antipiastrinico, Efient deve essere sospeso almeno 7 giorni prima dell'intervento. Un'aumentata (di 3 volte) frequenza e gravità del sanguinamento può verificarsi in pazienti sottoposti a intervento CABG entro 7 giorni dall'interruzione di prasugrel (vedere paragrafo 4.8). I benefici e i rischi di prasugrel devono essere attentamente valutati in quei pazienti la cui anatomia coronarica non è stata definita ed è possibile un intervento di CABG urgente.

Ipersensibilità comprendente angioedema

Reazioni di ipersensibilità fra cui angioedema sono state riportate in pazienti in terapia con prasugrel, compresi pazienti con storia clinica di reazioni di ipersensibilità al clopidogrel. Si consiglia il monitoraggio dei segni di ipersensibilità in pazienti con storia nota di allergia alle tienopiridine (vedere paragrafo 4.8)

Porpora Trombotica Trombocitopenica (PTT)

PTT è stata riportata con l'uso di prasugrel. La PTT è una condizione grave che richiede un trattamento immediato.

Lattosio

I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, con deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere Efient.

04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Warfarin: La somministrazione contemporanea di Efient e derivati cumarinici diversi dal warfarin non è stata studiata. A causa della possibilità di un aumentato rischio di sanguinamento, deve essere posta cautela nella somministrazione contemporanea di warfarin (o di altri derivati cumarinici) e di prasugrel (vedere paragrafo 4.4).

Farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS):

La somministrazione contemporanea di FANS per uso cronico non è stata studiata. A causa della possibilità di un aumentato rischio di sanguinamento, la somministrazione contemporanea di FANS per uso cronico (inclusi gli inibitori della COX-2) e Efient deve essere effettuata con cautela (vedere paragrafo 4.4).

Efient può essere somministrato in associazione con medicinali metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450 (incluse le statine), o a medicinali che sono induttori o inibitori degli enzimi del citocromo P450. Efient può anche essere somministrato in associazione con ASA, eparina, digossina, e medicinali che innalzano il pH gastrico, inclusi gli inibitori di pompa protonica e gli H2 bloccanti.

Sebbene non sia stato oggetto di specifici studi di interazione, Efient è stato somministrato nello studio clinico di fase 3 in associazione con eparina a basso peso molecolare, bivalirudina, e inibitori di GP IIb/IIIa (non sono disponibili informazioni relativamente al tipo di inibitore della GP IIb/IIIa utilizzato) senza evidenza di interazioni avverse clinicamente significative.

Effetti di altri medicinali su Efient:

Acido acetilsalicilico: Efient deve essere somministrato in associazione con ASA. Sebbene sia possibile un'interazione farmacodinamica con ASA con conseguente aumento del rischio di sanguinamento, la dimostrazione dell'efficacia e sicurezza di prasugrel proviene da pazienti trattati in associazione con ASA.

Eparina: Una singola dose endovenosa in bolo di eparina non frazionata (100 U/kg) non ha alterato significativamente l'inibizione dell'aggregazione piastrinica mediata da prasugrel. Ugualmente, prasugrel non ha alterato significativamente l'effetto dell'eparina sui parametri della coagulazione.

Pertanto, entrambi i medicinali possono essere somministrati in associazione. Un aumentato rischio di sanguinamento è possibile quando Efient è somministrato in associazione con eparina.

Statine: L'atorvastatina (80 mg al giorno) non ha alterato l'attività farmacodinamica di prasugrel nè la sua inibizione dell'aggregazione piastrinica. Pertanto non si ritiene che le statine substrato del CYP3A abbiano un effetto sulla farmacocinetica di prasugrel o sulla sua inibizione dell'aggregazione piastrinica.

Medicinali che innalzano il pH gastrico: La somministrazione contemporanea giornaliera di ranitidina (un bloccante H2) o del lansoprazolo (un inibitore di pompa protonica) non hanno modificato l'AUC e il Tmax del metabolita attivo di prasugrel, ma hanno diminuito la Cmax del 14% e del 29%, rispettivamente. Nello studio clinico di fase 3, Efient è stato somministrato indipendentemente dalla somministrazione contemporanea di un inibitore di pompa protonica o di un bloccante H2. La somministrazione della dose di carico di 60 mg di prasugrel senza l'uso concomitante di inibitori di pompa protonica può determinare un esordio più rapido dell'azione del medicinale.

Inibitori del CYP3A: Chetoconazolo (400 mg al giorno), un potente e selettivo inibitore del CYP3A4 e del CYP3A5, non ha modificato l'inibizione dell'aggregazione piastrinica mediata da prasugrel o l'AUC e la Tmax del metabolita attivo di prasugrel, ma ha ridotto la Cmax dal 34% al 46%. Pertanto, gli inibitori del CYP3A quali antifungini azolici, inibitori dell'HIV proteasi, claritromicina, telitromicina, verapamil, diltiazem, indinavir, ciprofloxacina, e succo di pompelmo non sono attesi avere un effetto significativo sulla farmacocinetica del metabolita attivo.

Induttori dei citocromo P450: Rifampicina (600 mg al giorno), un potente induttore del CYP3A e del CYP2B6, nonchè induttore del CYP2C9, CYP2C19, e CYP2C8, non ha alterato significativamente la farmacocinetica del prasugrel. Perciò, gli induttori conosciuti del CYP3A quali rifampicina, carbamazepina, e altri induttori dei citocromi P450 non sono attesi avere un effetto significativo sulla farmacocinetica del metabolita attivo.

Effetti di Efient su altri medicinali:

Digossina: Prasugrel non ha effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica della digossina.

Medicinali metabolizzati dal CYP2C9: Prasugrel non ha inibito il CYP2C9, poiché non ha influenzato la farmacocinetica del warfarin-S. A causa di un potenziale aumento di rischio di sanguinamento, deve essere posta cautela nel somministrare warfarin e Efient in associazione (vedere paragrafo 4.4).

Medicinali metabolizzati dal CYP2B6: Prasugrel è un debole inbitore del CYP2B6. In soggetti sani, prasugrel ha ridotto del 23% l'esposizione all'idrossibupropione, un metabolita del bupropione CYP2B6-mediato. È probabile che questo effetto costituisca un elemento di preoccupazione clinica solo quando prasugrel è somministrato in associazione con medicinali per i quali il CYP2B6 è l'unica via metabolica e che hanno una limitata finestra terapeutica (ad es. la ciclofosfamide, l'efavirenz).

04.6 Gravidanza ed allattamento

Non sono stati effettuati studi clinici su donne in stato di gravidanza o durante il periodo di allattamento al seno.

Gravidanza

Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3). Poiché gli studi sulla attività riproduttiva condotti su animali non sono sempre predittivi degli effetti sull'uomo, Efient deve essere usato in gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Non è noto se prasugrel viene eliminato nel latte materno. Studi condotti su animali hanno evidenziato l'eliminazione di prasugrel nel latte materno. L'uso di prasugrel durante l'allattamento al seno non è raccomandato.

Fertilità

Prasugrel non ha avuto effetti sulla fertilità maschile e femminile dei ratti esposti a dosi orali fino a 240 volte la dose giornaliera di mantenimento raccomandata per l'uomo (valutata in mg/m²).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Si ritiene che Prasugrel non alteri o alteri in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza in pazienti con sindrome coronarica acuta sottoposti a intervento coronarico percutaneo sono stati valutati in uno studio clinico controllato verso clopidogrel (TRITON) nel quale 6.741 pazienti sono stati trattati con prasugrel (con una dose di carico di 60 mg e una dose di mantenimento di 10 mg al giorno) per una mediana di 14,5 mesi (5.802 pazienti sono stati trattati per più di 6 mesi, 4.136 pazienti sono stati trattati per più di 1 anno). La percentuale di interruzione del trattamento con il medicinale in studio a causa di eventi avversi è stata del 7,2% per il prasugrel e del 6,3% per il clopidogrel. Di questi, il sanguinamento è stato, per entrambi i medicinali, la più comune reazione avversa che ha portato ad interruzione del trattamento con il medicinale di studio (2,5% per prasugrel e 1,4% per clopidogrel).

Sanguinamento

Sanguinamento non correlato a intervento di bypass coronarico (CABG)

Nello studio TRITON, la frequenza dei pazienti che hanno presentato un episodio di sanguinamento non correlato a intervento di bypass coronarico (CABG) è mostrata nella Tabella 1. L'incidenza di sanguinamenti maggiori (secondo le definizioni TIMI) non correlati a intervento di bypass coronarico (CABG), inclusi quelli a rischio di morte e quelli mortali, così come quella di sanguinamenti minori (secondo le definizioni TIMI), è stata statisticamente significativamente più alta nei soggetti trattati con prasugrel in confronto ai soggetti trattati con clopidogrel sia nella popolazione UA/NSTEMI che nell'intera popolazione di ACS. Non è stata osservata alcuna differenza significativa nella popolazione STEMI. La sede più comune di sanguinamento spontaneo è stata il tratto gastrointestinale (1,7% con prasugrel e 1,3% con clopidogrel); la sede più comune di sanguinamento indotto è stata la sede di accesso arterioso (1,3% con prasugrel e 1,2% con clopidogrel).

Tabella 1: Incidenza di sanguinamento non correlato a intervento di bypass coronarico (CABG)^a (% di Pazienti)

Evento	Intera popolazione di ACS		Popolazione UA/NSTEMI		Popolazione STEMI
	Prasugrelb +ASA(N = 6.741)	Clopidogrelb +ASA(N = 6.716)	Prasugrelb +ASA(N = 5.001)	Clopidogrelb +ASA(N = 4.980)	Prasugrelb +ASA(N = 1.740)	Clopidogrelb +ASA(N = 1.736)
Sanguinamento maggiore (TIMI)c	2,2	1,7	2,2	1,6	2,2	2,0
A rischio di morted	1,3	0,8	1,3	0,8	1,2	1,0
Mortale	0,3	0,1	0,3	0,1	0,4	0,1
ICHe sintomatica	0,3	0,3	0,3	0,3	0,2	0,2
Che ha richiesto medicinali inotropi	0,3	0,1	0,3	0,1	0,3	0,2
Che ha richiesto intervento chirurgico	0,3	0,3	0,3	0,3	0,1	0,2
Che ha richiesto trasfusione (≥4 unità)	0,7	0,5	0,6	0,3	0,8	0,8
Sanguinamento minore (TIMI) f	2,4	1,9	2,3	1,6	2,7	2,6

^a Eventi definiti dai criteri del Gruppo di Studio Trombolisi nell'Infarto Miocardico (TIMI) sottoposti a valutazione centralizzata.

^b Altre terapie standard sono state somministrate come appropriato.

^c Qualsiasi emorragia intracranica o qualsiasi sanguinamento clinicamente evidente associato ad una diminuzione dell'emoglobina ≥5 g/dl.

^d Il sanguinamento a rischio di morte è un sottogruppo del sanguinamento maggiore (secondo le definizioni TIMI) e include le tipologie sotto elencate. I pazienti possono essere contati in più di una riga.

^e ICH=emorragia intracranica.

^f Sanguinamento clinicamente evidente associato ad una diminuzione dell'emoglobina ≥3 g/dl ma

Pazienti di età ≥ 75 anni

Percentuali di sanguinamento maggiore o minore (TIMI) non correlato a intervento di bypass coronarico (CABG):

Età	Prasugrel 10 mg	Clopidogrel 75 mg
≥75 anni (N=1.785) *	9,0% (1,0% mortale)	6,9% (0,1% mortale)
	3,8% (0,2% mortale)	2,9% (0.1% mortale)
	2.0% (0.1% mortale) a	1.3% (0.1% mortale)
	Prasugrel 5 mg	Clopidogrel 75 mg
≥75 anni (N=2060) **	2.6% (0.3% mortale)	3.0% (0.5% mortale)

* studio TRITON in pazienti con ACS sottoposti a PCI

** studio TRILOGY-ACS in pazienti non sottoposti a PCI (vedere paragrafo 5.1):

a prasugrel 10 mg; prasugrel 5 mg se

Pazienti con peso corporeo

Percentuali di sanguinamento maggiore o minore (TIMI) non correlato a intervento di bypass coronarico (CABG):

Peso	Prasugrel 10 mg	Clopidogrel 75 mg
	10,1% (0% mortale)	6,5% (0,3% mortale)
≥60 kg (N=12672) *	4,2% (0,3% mortale)	3,3% (0,1% mortale)
≥60 kg (N=7845)**	2.2% (0.2% mortale) a	1.6% (0.2% mortale)
	Prasugrel 5 mg	Clopidogrel 75 mg
	1.4% (0.1% mortale)	2.2% (0.3% mortale)

* studio TRITON in pazienti con ACS sottoposti a PCI

** studio TRILOGY-ACS in pazienti non sottoposti a PCI (vedere paragrafo 5.1):

a prasugrel 10 mg; prasugrel 5 mg se ≥75 anni di età

Pazienti con peso ≥60 kg ed età

In pazienti con peso ≥60 kg ed età

Sanguinamento correlato a intervento di bypass coronarico (CABG)

Nello studio clinico di fase 3, 437 pazienti sono stati sottoposti a intervento di bypass coronarico (CABG). Di questi pazienti, la percentuale di sanguinamento maggiore o minore (TIMI) correlato a intervento di bypass coronarico (CABG) è stata il 14,1% per il gruppo di prasugrel e il 4,5% per il gruppo del clopidogrel. Il rischio più alto per episodi di sanguinamento in soggetti trattati con prasugrel è perdurato fino a 7 giorni dalla dose più recente del medicinale di studio. Per i pazienti che hanno ricevuto la loro tienopiridina entro 3 giorni prima dell'intervento di bypass coronarico (CABG), le percentuali di sanguinamento maggiore o minore (TIMI) sono state il 26,7% (12 di 45 pazienti) nel gruppo del prasugrel, in confronto al 5,0% (3 di 60 pazienti) nel gruppo del clopidogrel. Per i pazienti che hanno ricevuto la loro ultima dose di tienopiridina entro da 4 a 7 giorni prima dell'intervento di bypass coronarico (CABG), le frequenze si sono ridotte all'11,3% (9 di 80 pazienti) nel gruppo del prasugrel e al 3,4% (3 di 89 pazienti) nel gruppo del clopidogrel. Oltre 7 giorni dopo l'interruzione del medicinale, le percentuali osservate di sanguinamento correlato a intervento di bypass coronarico (CABG) sono risultate simili tra i 2 gruppi di trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse

La tabella 2 riassume le reazioni avverse di tipo emorragico e non-emorragico nello studio TRITON, o da segnalazioni spontanee, classificate secondo frequenza e per sistemi e organi. La loro frequenza è definita utilizzando le seguenti convenzioni: Molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100,

Tabella 2: Reazioni avverse di tipo emorragico e Non-emorragico

Classificazione per Sistemi e Organi	Comune	Non comune	Raro	Non nota
Patologie del sistemaemolinfopoietico	Anemia		Trombocitopenia	Porpora trombotica trombocitopenica (PTT) - vedereparagrafo 4.4
Disturbi del sistemaimmunitario		Ipersensibilità comprendente angioedema
Patologie dell'occhio		Emorragia oculare
Patologie vascolari	Ematoma
Patologie respiratorie,toraciche e mediastiniche	Epistassi	Emottisi
Patologie gastrointestinali	Emorragia gastrointestinale	Emorragia retroperitoneale, emorragia rettale, ematochezia, sanguinamento gengivale
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Eruzione cutanea, ecchimosi
Patologie renali e urinarie	Ematuria
Patologie sistemiche econdizioni relative alla sede di somministrazione	Ematoma nella sede di iniezione vascolare, Emorragia in corrispondenza della sede di iniezione
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura	Contusione	Emorragia postprocedurale	Ematoma sottocutaneo

In pazienti con o senza una storia clinica di attacco ischemico transitorio (TIA) o ictus, l'incidenza dell'ictus nello studio di fase 3 è stata la seguente (vedere paragrafo 4.4):

Storia clinica di TIA o ictus	Prasugrel	Clopidogrel
Si (N=518)	6,5% (2,3% ICH*)	1,2% (0% ICH*)
No (N=13.090)	0,9% (0,2% ICH*)	1,0% (0,3% ICH*)

* ICH=emorragia intracranica.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell'Allegato V.

04.9 Sovradosaggio

Il sovradosaggio di Efient può portare ad un prolungamento del tempo di sanguinamento e a conseguenti complicazioni emorragiche. Non esistono informazioni sull'annullamento dell'attività farmacologica di prasugrel; tuttavia, quando fosse richiesta una rapida correzione del prolungamento del tempo di sanguinamento, può essere presa in considerazione una trasfusione di piastrine o di altri prodotti ematici.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antiaggreganti piastrinici, esclusa l'eparina.

Codice ATC: B01AC22.

Effetti farmacodinamici

Prasugrel è un inibitore dell'attivazione e aggregazione piastrinica che agisce tramite il legame irreversibile del suo metabolita attivo ai recettori piastrinici ADP della classe P2Y12. Poichè le piastrine intervengono in fase iniziale e/o evolutiva delle complicanze trombotiche della malattia aterosclerotica, l'inibizione della funzione piastrinica può comportare una riduzione della frequenza di eventi cardiovascolari come la morte, l'infarto del miocardio, o l'ictus.

Dopo una dose di carico di prasugrel di 60 mg, l'inibizione dell'aggregazione piastrinica indotta dall'ADP si verifica a 15 minuti con 5 mcM di ADP ed a 30 minuti con 20 mcM di ADP. L'inibizione massima dell'aggregazione piastrinica indotta da ADP ottenuta con prasugrel è dell'83% con 5 mcM di ADP e del 79% con 20 mcM di ADP, in entrambi i casi con l'89% di soggetti sani e pazienti con aterosclerosi stabile che hanno raggiunto almeno il 50% di inibizione dell'aggregazione piastrinica entro 1 ora. L'inibizione dell'aggregazione piastrinica ottenuta con Prasugrel mostra una ridotta variabilità inter- (9%) e intra-individuale (12%) sia con 5 mcM che con 20 mcM di ADP. L'inibizione media dell'aggregazione piastrinica all'equilibrio è stata del 74% e del 69%, con 5 mcM di ADP e 20 mcM di ADP rispettivamente, ed è stata raggiunta dopo un periodo da 3 a 5 giorni di somministrazione di una dose di mantenimento di 10 mg di prasugrel preceduta da una dose di carico di 60 mg. Oltre il 98% dei soggetti ha avuto una inibizione dell'aggregazione piastrinica ≥ 20% durante il dosaggio di matenimento.

Dopo trattamento l'aggregazione piastrinica è ritornata gradualmente ai valori basali in un periodo di tempo da 7 a 9 giorni dopo la somministrazione di una singola dose di carico di prasugrel di 60 mg e in 5 giorni dopo la sospensione del dosaggio di mantenimento all'equilibrio.

Dati sul passaggio da clopidogrel a prasugrel: Dopo somministrazione di 75 mg di clopidogrel una volta al giorno per 10 giorni, 40 soggetti sani sono stati passati ad un trattamento con prasugrel 10 mg una volta al giorno, con o senza una dose di carico di 60 mg. Con prasugrel è stata osservata una inibizione dell'aggregazione piastrinica simile o più alta. Il passaggio diretto ad una dose di carico di 60 mg di prasugrel ha determinato un più rapido esordio di una maggiore inibizione piastrinica. Dopo somministrazione di una dose di carico di 900 mg di clopidogrel (in associazione con ASA), 56 soggetti con ACS sono stati trattati per 14 giorni con prasugrel 10 mg una volta al giorno o con clopidogrel 150 mg una volta al giorno, sono poi stati sottoposti a un cambio di trattamento, con clopidogrel 150 mg o prasugrel 10 mg per altri 14 giorni rispettivamente ("switch"). Il valore maggiore di inibizione dell'aggregazione piastrinica è stato osservato nei pazienti passati a prasugrel 10 mg in confronto a quelli trattati con clopidogrel 150 mg. In uno studio su 276 pazienti con ACS sottoposti a PCI, il passaggio da un'iniziale dose di carico di 600 mg di clopidogrel o placebo, somministrata al momento del ricovero in ospedale, prima della coronarografia, a una dose di carico di 60 mg di prasugrel somministrata al momento dell'intervento coronarico percutaneo, ha determinato un analogo aumento dell'inibizione dell'aggregazione piastrinica nelle 72 ore di durata dello studio.

Efficacia e sicurezza nella sindrome coronarica acuta

Nello studio di fase 3 TRITON, Efient (prasugrel) è stato confrontato con clopidogrel, entrambi somministrati in associazione con ASA ed altre terapie standard. TRITON è uno studio multicentrico internazionale, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, effettuato su 13.608 pazienti. I pazienti erano affetti da ACS con UA e NSTEMI a rischio da moderato a elevato o STEMI e sono stati gestiti con PCI.

I pazienti con UA/NSTEMI entro 72 ore dalla comparsa dei sintomi o con STEMI da 12 ore a 14 giorni dalla comparsa dei sintomi sono stati randomizzati dopo conoscenza dell'anatomia del circolo coronarico. I pazienti con STEMI entro 12 ore dalla comparsa dei sintomi e programmati per una PCI primaria potevano essere randomizzati senza conoscenza del quadro coronarico. In tutti i pazienti, la dose di carico poteva essere somministrata in qualsiasi momento a partire dalla randomizzazione fino a 1 ora dopo che il paziente aveva lasciato il laboratorio dove aveva avuto luogo il cateterismo cardiaco.

I pazienti randomizzati a ricevere prasugrel (una dose di carico di 60 mg seguita da 10 mg una volta al giorno) o clopidogrel (una dose di carico di 300 mg seguita da 75 mg una volta al giorno) sono stati trattati per un tempo mediano di 14,5 mesi (per un tempo massimo di 15 mesi con un minimo di follow-up a 6 mesi). I pazienti hanno ricevuto anche ASA (da 75 mg a 325 mg una volta al giorno).

L'uso di una qualsiasi tienopiridina nei 5 giorni precedenti l'arruolamento è stato un criterio di esclusione. Altre terapie, così come l'eparina e gli inibitori della GPIIb/IIIa, sono stati somministrati a discrezione del medico. Circa il 40% dei pazienti (in ogni gruppo di trattamento) aveva ricevuto gli inibitori della GPIIb/IIIa quale supporto alla PCI (non sono disponibili informazioni sul tipo di inibitore della GP IIb/IIIa usato). Circa il 98% dei pazienti (in ogni gruppo di trattamento) aveva ricevuto direttamente antitrombine (eparina, eparina a basso peso molecolare, bivalirudina, od altro medicinale) quale supporto alla PCI.

La misura primaria del risultato dello studio è stata il tempo al verificarsi del primo evento di morte cardiovascolare (CV), di infarto del miocardio (MI) non mortale, o di ictus non mortale. L'analisi dell'obiettivo composito nell'intera popolazione di ACS (comprendente i gruppi UA/NSTEMI e STEMI) è stata subordinata alla dimostrazione della superiorità statistica di prasugrel nei confronti di clopidogrel nel gruppo UA/NSTEMI (p

Popolazione complessiva di ACS: Efient ha dimostrato una efficacia superiore rispetto a clopidogrel nel ridurre l'obiettivo composito primario così come gli obiettivi secondari pre-specificati, inclusa la trombosi dello stent (vedere Tabella 3). Il beneficio di prasugrel si è reso evidente entro i primi 3 giorni ed è continuato fino al termine dello studio. L'efficacia superiore è stata accompagnata da un aumento dei sanguinamenti maggiori (vedere paragrafi 4.4 and 4.8). La popolazione dei pazienti era per il 92% di razza caucasica, con il 26% di donne e il 39% di età ≥ 65 anni. I benefici collegati a prasugrel sono risultati indipendenti dall'utilizzo di altre terapie cardiovascolari in acuto e a lungo termine, fra cui eparina/eparina a basso peso molecolare, bivalirudina, gli inbitori endovenosi della GPIIb/IIIa, i medicinali che abbassano i lipidi, i beta-bloccanti e gli inibitori dell'enzina di conversione dell'angiotensina. L'efficacia di prasugrel è risultata indipendente dalla dose di ASA (75- 325 mg una volta al giorno). L'uso di anticoagulanti orali, di medicinali antipiastrinici al di fuori di quelli in studio e di FANS per uso cronico non è stato consentito nello studio TRITON. Nella popolazione di ACS complessiva, prasugrel si è associato a una incidenza più bassa di morte CV, di IMA non mortale, e di ictus non mortale rispetto a clopidogrel, indipendentemente dalle caratteristiche basali quali età, sesso, peso corporeo, regione geografica, uso degli inibitori della GPIIb/IIIa, e tipo di stent. Il beneficio è stato principalmente dovuto a una significativa riduzione dei casi di IMA non mortale (vedere Tabella 3). I diabetici hanno presentato riduzioni significative degli obiettivi compositi primario e di tutti i secondari.

Il beneficio di prasugrel osservato in pazienti di età ≥ 75 anni è risultato minore di quello osservato in pazienti di età diabete, STEMI, maggior rischio di trombosi dello stent o eventi ricorrenti.

Pazienti con una storia di TIA o con una storia di attacco ischemico risalente a oltre 3 mesi prima della terapia con prasugrel non presentavano una riduzione dell'obiettivo composito primario.

Tabella 3: Pazienti con esiti clinici nell'analisi primaria dello studio TRITON

Esiti clinici	Prasugrel + ASA	Clopidogrel + ASA	Hazard Ratio (HR) (95% CI)	p-value
Intera popolazione di ACS	(N = 6.813) %	(N = 6.795) %
Obiettivo primario composito
Morte cardiovascolare (CV), IMA non mortale e ictus non mortale	9,4	11,5	0.812 (0.732, 0.902)
Esiti clinici primari individuali
morte CV	2,0	2,2	0.886 (0.701, 1.118)	0.307
IMA non mortale	7,0	9,1	0.757 (0.672, 0.853)
Ictus non mortale	0,9	0,9	1.016 (0.712, 1.451)	0.930
UA/NSTEMI Obiettivo primario composito	(N = 5.044) %	(N = 5.030) %
Morte CV, IMA non mortale e ictus non Mortale	9,3	11,2	0.820 (0.726, 0.927)	0.002
morte CV	1,8	1,8	0.979 (0.732, 1.309)	0.885
IMA non mortale	7,1	9,2	0.761 (0.663, 0.873)
Ictus non mortale	0,8	0,8	0.979 (0.633, 1.513)	0.922
STEMI Obiettivo primario composito	(N = 1.769) %	(N = 1.765) %
Morte CV, IMA non mortale, e ictus non mortale	9,8	12,2	0.793 (0.649, 0.968)	0.019
morte CV	2,4	3,3	0.738 (0.497, 1.094)	0.129
IMA non mortale	6,7	8,8	0.746 (0.588, 0.948)	0.016
Ictus non mortale	1,2	1,1	1.097 (0.590, 2.040)	0.770

Nella popolazione complessiva di ACS, l'analisi di ognuno degli obiettivi secondari ha dimostrato un beneficio significativo (p

Prasugrel si è associato a una riduzione del 50% nella trombosi dello stent durante il periodo di follow-up di 15 mesi. La riduzione nella trombosi dello stent con Efient è stata osservata sia precocemente che oltre i 30 giorni, sia per gli stent metallici che per quelli medicati.

In un'analisi dei pazienti che sono sopravvissuti ad un evento ischemico, prasugrel si è associato a una riduzione dell'incidenza dei successivi eventi dell'obiettivo primario (7,8% con prasugrel vs. 11,9% con clopidogrel).

Sebbene il sanguinamento sia risultato aumentato con prasugrel, un'analisi dell'obiettivo composito costituito da morte per tutte le cause, infarto del miocardio non mortale, ictus non mortale e sanguinamento maggiore secondo TIMI non correlato a CABG è risultata favorevole per Efient in confronto a clopidogrel (HR 0.87; 95% CI, da 0.79 a 0.95; p=0.004). Nello studio TRITON, ogni 1.000 pazienti trattati con Efient, ci sono stati 22 pazienti in meno con infarto del miocardio, e 5 in più con sanguinamenti maggiori secondo TIMI non correlati a CABG, in confronto ai pazienti trattati con clopidogrel.

I risultati di uno studio di farmacodinamica/farmacogenomica in 720 pazienti asiatici ACS sottoposti a PCI hanno dimostrato che si ottengono maggiori livelli di inibizione piastrinica con prasugrel rispetto a clopidogrel, e che prasugrel 60 mg come dose di carico/10 mg come dose di mantenimento è un regime di dosaggio appropriato nei soggetti asiatici che pesano almeno 60 kg e hanno un'età inferiore ai 75 anni (vedere paragrafo 4.2).

In uno studio a 30 mesi (TRILOGY-ACS), condotto in 9326 pazienti con ACS UA/NSTEMI trattati con terapia medica, senza rivascolarizzazione (indicazione non registrata), prasugrel non ha significativamente ridotto la frequenza dell'obiettivo composito morte CV, di IM, o di ictus rispetto a clopidogrel. Le percentuali di sanguinamento maggiore (TIMI) (comprendenti quelle a rischio di morte, quelle mortali e le emorragie intracraniche) sono risultate simili nei pazienti trattati con prasugrel e in quelli trattati con clopidogrel. I pazienti di età ≥ 75 anni o con peso inferiore a 60 kg (N=3022) sono stati randomizzati a prasugrel 5 mg. Come nei pazienti di età

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Prasugrel è un profarmaco ed è rapidamente metabolizzato in vivo ad un metabolita attivo e a metaboliti inattivi. L'esposizione al metabolita attivo (AUC) ha una variabilità tra soggetti (27%) ed entro i soggetti (19%) da moderata a bassa. La farmacocinetica di prasugrel è simile in soggetti sani, pazienti con aterosclerosi stabile, e pazienti sottoposti a intervento coronarico percutaneo.

Assorbimento

L'assorbimento e il metabolismo del prasugrel sono rapidi, con un picco di concentrazione plasmatica (Cmax) del metabolita attivo raggiunto approssimativamente in 30 minuti. L'esposizione al metabolita attivo (AUC) aumenta proporzionalmente nell'ambito della dose terapeutica. In uno studio su soggetti sani, l'AUC del metabolita attivo non è stata alterata da un pasto ad elevato contenuto di grassi e calorie, ma la Cmax è risultata ridotta del 49% ed il tempo necessario a raggiungere la Cmax (Tmax) è aumentato da 0,5 a 1,5 ore. Nello studio TRITON, Efient era somministrato indipendentemente dall'assunzione di cibo. Pertanto Efient può essere somministrato indipendentemente dall'assunzione di cibo; comunque, la somministrazione della dose di carico di prasugrel a digiuno può dare luogo ad un più rapido inizio d'azione (vedere paragrafo 4.2).

Distribuzione

Il metabolita attivo che si lega all'albumina serica umana (soluzione tampone al 4%) era il 98%.

Metabolismo

Prasugrel non appare nel plasma a seguito di somministrazione orale. È rapidamente idrolizzato nell'intestino a tiolactone, che viene poi convertito al metabolita attivo con un singolo passaggio metabolico dal citocromo P450, principalmente dal CYP3A4 e dal CYP2B6 e in minor misura dal CYP2C9 e dal CYP2C19. Il metabolita attivo è successivamente metabolizzato a due composti inattivi mediante S -metilazione o coniugazione con la cisteina.

Nei soggetti sani, nei pazienti con aterosclerosi stabile e nei pazienti con ACS che hanno assunto Efient, non c'è stato alcun effetto rilevante della variazione genetica del CYP3A5, CYP2B6, CYP2C9, o CYP2C19 sulla farmacocinetica del prasugrel o sulla sua inibizione dell'aggregazione piastrinica.

Eliminazione

Approssimativamente il 68% della dose di prasugrel è eliminata nelle urine e il 27% nelle feci, sotto forma di metaboliti inattivi. Il metabolita attivo ha una emivita di eliminazione di circa 7,4 ore (dalle 2 alle 15 ore).

Particolari popolazioni:

Anziani: In uno studio su soggetti sani di età compresa tra i 20 e gli 80 anni, l'età non ha avuto alcun effetto significativo sulla farmacocinetica del prasugrel o sulla inibizione dell'aggregazione piastrinica da esso prodotta. Nell'ampio studio clinico di fase 3, l'esposizione al metabolita attivo (AUC) è stata più alta del 19% nei pazienti molto anziani (età ≥ 75 anni) in confronto ai soggetti di età

Prasugrel deve essere usato con cautela nei pazienti di età ≥ 75 anni a causa del potenziale rischio di sanguinamento in questa popolazione (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). In uno studio su soggetti con aterosclerosi stabile, l'esposizione (AUC) media al metabolita attivo nei pazienti di età ≥75 anni che assumevano prasugrel 5 mg è stata circa la metà di quella nei pazienti di età

Insufficienza epatica: Non è necessario nessun aggiustamento della dose per i pazienti con alterazione della funzionalità epatica da lieve a moderata (classe Child-Pugh A o B). La farmacocinetica di prasugrel e la sua inibizione dell'aggregazione piastrinica sono risultate simili nei soggetti con alterazione della funzionalità epatica da lieve a moderata in confronto ai soggetti sani. Non sono state studiate farmacocinetica e farmacodinamica di prasugrel nei pazienti con epatica insufficienza epatica grave. Prasugrel non deve essere usato nei pazienti con insufficienza epatica grave (vedere paragrafo 4. 3).

Insufficienza renale: Non è necessario nessun aggiustamento della dose per i pazienti con insufficienza renale, inclusi i pazienti con insufficienza renale terminale (end stage renal disease - ESRD). La farmacocinetica di prasugrel e la sua inibizione dell'aggregazione piastrinica sono simili nei pazienti con insufficienza renale moderata (velocità di filtrazione glomerulare (GFR) 30-2) e nei soggetti sani. L'inibizione dell'aggregazione piastrinica mediata da prasugrel è risultata simile anche nei pazienti con ESRD con necessità di emodialisi in confronto ai soggetti sani, sebbene la Cmax e la AUC del metabolita attivo è diminuita rispettivamente del 51% e del 42%, nei pazienti con ESRD.

Peso corporeo: L'esposizione al metabolita attivo (AUC) del prasugrel è approssimativamente dal 30 al 40% più alta nei soggetti sani e nei pazienti con un peso corporeo

Etnia: In studi di farmacologia clinica, dopo l'aggiustamento per il peso corporeo, l'AUC del metabolita attivo è stata più alta approssimativamente del 19% in soggetti Cinesi, Giapponesi, e Coreani in confronto a quella dei Caucasici, principalmente in relazione alla più alta esposizione nei soggetti Asiatici con peso corporeo

Sesso: Nei soggetti sani e nei pazienti, la farmacocinetica di prasugrel nelle donne e negli uomini è simile.

Popolazione pediatrica: La farmacocinetica e la farmacodinamica di prasugrel non è stata valutata nella popolazione pediatrica (vedere paragrafo 4.2).

05.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati non clinici non hanno rilevato un rischio speciale per l'uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità a dose ripetuta, genotossicità, potenziale cancerogeno, o tossicità per la riproduzione. Gli effetti negli studi non-clinici sono stati osservati solo ad esposizioni considerate sufficientemente al di sopra della massima esposizione umana indicando una bassa rilevanza per l'uso clinico.

Studi tossicologici sullo sviluppo embrio-fetale in ratti e conigli non hanno mostrato evidenza di malformazioni causate dal prasugrel. Ad una dose molto alta (> 240 volte la dose umana giornaliera di mantenimento raccomandata espressa in mg/m²) che ha causato effetti sul peso corporeo materno e/o sul consumo di cibo, c'è stata una lieve diminuzione del peso corporeo nella prole (rispetto ai controlli). In studi pre- e post-natali su ratti, il trattamento materno non ha avuto effetto sullo sviluppo comportamentale o riproduttivo della prole a dosi fino ad una esposizione 240 volte la dose umana giornaliera di mantenimento raccomandata (espressa in mg/m²).

Nessun tumore correlato al composto è stato osservato in uno studio di 2 anni su ratti con esposizioni al prasugrel che variavano da maggiori di 75 volte le esposizioni terapeutiche raccomandate nell'uomo (in base alle esposizioni plasmatiche nell'uomo al metabolita attivo e ai metaboliti umani principali in circolazione). In topi esposti per 2 anni ad alte dosi (> 75 volte l'esposizione nell'uomo) c'è stata un'aumentata incidenza di tumori (adenomi epatocellulari), ma questo è stato considerato secondario all'induzione enzimatica indotta da prasugrel. L'associazione, specifica nei roditori, di tumori epatici e induzione enzimatica indotta da farmaci è ben documentata in letteratura. L'aumento dei tumori epatici con la somministrazione di prasugrel nei topi non è considerata un rischio rilevante per l'uomo.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Nucleo della compressa:

Cellulosa microcristallina

Mannitolo (E421)

Croscaramellosa sodica

Ipromellosa (E464)

Magnesio stearato

Rivestimento:

Lattosio monoidrato

Ipromellosa (E464)

Biossido di titanio (E171)

Triacetina (E1518)

Ferro ossido rosso (E172)

Ferro ossido giallo (E172)

Talco

6.2 Incompatibilità

Non applicabile.

06.2 Incompatibilità

2 anni.

06.3 Periodo di validità

2 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'aria e dall'umidità.

06.5 Natura del confezionamento primario e contenuto della confezione

Blister di alluminio in astucci di 14, 28, 30, 30 (x1), 56, 84, 90 (x1) e 98 compresse.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Paesi Bassi.

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/08/503/008

039055088

EU/1/08/503/009

039055090

EU/1/08/503/010

039055102

EU/1/08/503/011

039055114

EU/1/08/503/012

039055126

EU/1/08/503/013

039055138

EU/1/08/503/014

039055140

EU/1/08/503/016

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE O DEL RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 25 Febbraio 2009

Data del rinnovo più recente:

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

11.0 PER I RADIOFARMACI, DATI COMPLETI SULLA DOSIMETRIA INTERNA DELLA RADIAZIONE

12.0 PER I RADIOFARMACI, ULTERIORI ISTRUZIONI DETTAGLIATE SULLA PREPARAZIONE ESTEMPORANEA E SUL CONTROLLO DI QUALITÀ

NOTA INFORMATIVA IMPORTANTE CONCORDATA CON L'AGENZIA EUROPEA DEI MEDICINALI (EMA) E L'AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO (AIFA)

dicembre 2013

Aumentato rischio di sanguinamento grave in pazienti con angina instabile/infarto miocardico senza sopraslivellamento del tratto ST (UA)/NSTEMI quando EFIENT (prasugrel) viene somministrato prima della coronarografia diagnostica.

Gentile Dottoressa, Egregio Dottore,

l'Agenzia Europea dei Medicinali e l'Agenzia Italiana del Farmaco - AIFA, in accordo con Daiichi-Sankyo e Eli Lilly Italia, desiderano informarla sulla seguente raccomandazione relativa all'utilizzo di EFIENT (prasugrel), un farmaco antiaggregante piastrinico indicato per il trattamento della sindrome coronarica acuta (ACS) in pazienti sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI):

In pazienti con angina instabile/infarto miocardico senza sopraslivellamento del tratto ST (UA)/NSTEMI, quando la coronarografia viene effettuata entro 48 ore dall'ospedalizzazione, la dose di carico di EFIENT deve essere somministrata solo al momento della PCI al fine di minimizzare il rischio di sanguinamento.

Questa raccomandazione si basa sui risultati di uno studio clinico recentemente completato in pazienti NSTEMI(1)per i quali era in programma una coronarografia da 2 a 48 ore dopo la randomizzazione. Lo studio ha messo a confronto gli effetti della somministrazione di una dose di carico iniziale di prasugrel di 30 mg prima della coronarografia (4 ore in media), seguita da un'ulteriore dose di 30 mg al momento della PCI, con l'effetto prodotto dalla somministrazione di una dose di carico intera di 60 mg al momento della PCI. I risultati hanno evidenziato un maggior rischio di sanguinamento associato all'impiego di un'iniziale dose di carico prima della coronarografia, seguita da un'ulteriore dose al momento della PCI, rispetto a una singola dose di carico di prasugrel al momento della PCI. Non è stata osservata alcuna differenza per quanto concerne l'efficacia tra i due schemi posologici.

(1)Lo studio "ACCOAST" intitolato: A Comparison of Prasugrel at the Time of Percutaneous Coronary Intervention Or as Pre-treatment at the Time of Diagnosis in Patients with Non-ST-Elevation Myocardial Infarction.

Ulteriori informazioni sugli aspetti di sicurezza

ACCOAST è stato uno studio della durata di 30 giorni condotto in 4033 pazienti con NSTEMI e troponina elevata per i quali era in programma una coronarografia seguita da PCI da 2 a 48 ore dopo la randomizzazione. I soggetti che ricevevano una dose di carico di prasugrel di 30 mg in media 4 ore prima della coronarografia, seguita da una dose di carico di 30 mg al momento della PCI (n=2037), hanno avuto un maggior rischio di sanguinamento peri-procedurale non CABG (non correlato a intervento di bypass coronarico) e nessun beneficio aggiuntivo rispetto ai pazienti che ricevevano una dose di carico di 60 mg al momento della PCI (n=1996). Specificamente, la frequenza dell'obiettivo composito di morte cardiovascolare, infarto del miocardio, ictus, rivascolarizzazione urgente, o impiego di un inibitore della glicoproteina (GP) IIb/IIIa "in terapia bail-out" entro 7 giorni dalla randomizzazione non è risultata significativamente ridotta in soggetti che ricevevano prasugrel prima della coronarografia rispetto ai pazienti che ricevevano l'intera dose di carico di prasugrel al momento della PCI. Inoltre, la frequenza dell'obiettivo principale di sicurezza, rappresentato da tutti i sanguinamenti maggiori secondo TIMI (eventi CABG e non-CABG) nell'arco di 7 giorni dalla randomizzazione in tutti i soggetti trattati, è risultata significativamente più elevata nei soggetti che ricevevano prasugrel in due dosi frazionate (4 ore prima della coronarografia e al momento della PCI), rispetto ai pazienti che ricevevano l'intera dose di carico di prasugrel in singola somministrazione al momento della PCI.

Segnalazione di Sospette Reazioni Avverse

I medici e gli altri operatori sanitari sono tenuti a segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa associata a medicinali contenenti prasugrel.

I medici e gli altri operatori sanitari devono, a norma di legge, trasmettere le segnalazioni di sospette reazioni avverse, tramite l'apposita scheda cartacea (reperibile sul sito http://www.agenziafarmaco.gov.it/sites/default/files/tipo_filecb84.pdf) o compilando on- line la scheda elettronica (http://www.agenziafarmaco.gov.it/sites/default/files/scheda_aifa_operatore_sanitario16.07.2 012.doc) tempestivamente, al Responsabile di Farmacovigilanza della struttura sanitaria di appartenenza o, qualora operanti in strutture sanitarie private, tramite la Direzione sanitaria, al responsabile di farmacovigilanza della ASL competente per territorio.

Ulteriori informazioni

Per domande e/o ulteriori informazioni, La preghiamo di contattare l'ufficio "Medical Information" di Eli Lilly chiamando il seguente numero verde: 800117678, o scrivendo al seguente indirizzo: medinfoita@lilly.com

L'AIFA coglie l'occasione per ricordare a tutti gli Operatori Sanitari l'importanza della segnalazione delle reazioni avverse da farmaci, quale strumento indispensabile per confermare un rapporto beneficio rischio favorevole nelle reali condizioni di impiego. Le Segnalazioni di Sospetta Reazione Avversa da Farmaci devono essere inviate al Responsabile di Farmacovigilanza della Struttura di appartenenza dell'Operatore stesso. La presente Nota Informativa viene anche pubblicata sul sito dell'AIFA (www.agenziafarmaco.it) la cui consultazione regolare è raccomandata per la migliore informazione professionale e di servizio al cittadino.