Donepezil - Farmaco Generico - Foglio Illustrativo

Indicazioni Perché si usa Donepezil - Farmaco Generico? A cosa serve?

Donepezil Mylan Generics Italia contiene la sostanza attiva donepezil cloridrato. È utilizzato per il trattamento della demenza. Donepezil Mylan Generics Italia (donepezil cloridrato) appartiene ad un gruppo di medicine dette inibitori della acetilcolinesterasi. Viene usato per trattare i sintomi della demenza da Alzheimer da lieve a moderata. La Demenza di Alzheimer è un tipo di malattia che altera il modo di funzionare del cervello ed è comune negli anziani. I sintomi comprendono l'aumento della perdita della memoria, l'aumento dello stato confusionale e cambiamenti nel modo di comportarsi che rendono più difficile lo svolgimento delle normali attività giornaliere. Va utilizzato solo in pazienti adulti.

Controindicazioni Quando non dev'essere usato Donepezil - Farmaco Generico

Non prenda Donepezil Mylan Generics Italia:

• Se è allergico al donepezil cloridrato, ai derivati della piperidina o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale (elencati nel paragrafo 6).

Precauzioni per l'uso Cosa serve sapere prima di prendere Donepezil - Farmaco Generico

Si rivolga al medico o al farmacista prima di prendere Donepezil Mylan Generics Italia se soffre o se ha mai sofferto di una delle seguenti condizioni.

• Un disturbo del cuore (specialmente se ha un battito cardiaco irregolare, malattia del nodo del seno o altre condizioni che influenzano il ritmo del cuore). Donepezil Mylan Generics Italia può rallentare il suo ritmo cardiaco.
• Ulcere allo stomaco o al duodeno oppure uso di farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) (per il trattamento di dolore o artrite)
• Difficoltà nell'urinare
• Convulsioni o attacchi epilettici: Donepezil Mylan Generics Italia può causare attacchi epilettici. Il suo medico monitorerà i suoi sintomi.
• Asma o altre malattie polmonari
• Malattie del fegato. Informi il suo medico se deve subire un intervento chirurgico, poiché può essere necessario modificare la dose del farmaco usato per l'anestesia.

Bambini e adolescenti

I bambini e gli adolescenti sotto i 18 anni non devono assumere questo medicinale.

Interazioni Quali farmaci o alimenti possono modificare l'effetto di Donepezil - Farmaco Generico

Informi il medico o il farmacista se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale, in particolare se sta assumendo uno dei seguenti:

• Antidepressivi (ad es. fluoxetina)
• Chinidina (per disturbi del ritmo cardiaco)
• Eritromicina (un antibiotico)
• Rifampicina (per il trattamento della tubercolosi)
• Ketoconazolo o itraconazolo (antimicotici)
• Carbamazepina o fenitoina (per il controllo dell'epilessia)
• Beta-bloccanti (medicinali per le malattie del cuore)
• Anti-infiammatori non steroidei (per il trattamento del dolore o dell'artrite) Donepezil Mylan Generics Italia non deve essere preso con altre medicine che agiscono nello stesso modo, cioè che aumentano la quantità di acetilcolina nel cervello, bloccando la sua distruzione mediante l'enzima acetilcolinesterasi (ad es. la galantamina). I medicinali che riducono la quantità di acetilcolina possono lavorare meno bene se presi assieme a Donepezil Mylan Generics Italia. Se non è sicuro ne parli con il suo medico. Informi il suo medico se deve essere sottoposto ad un intervento chirurgico perché Donepezil Mylan Generics Italia può aumentare l'effetto dei rilassanti muscolari usati in anestesia.

Donepezil Mylan Generics Italia con cibi, bevande e alcol

Faccia particolare attenzione all'uso di alcol quando prende Donepezil Mylan Generics Italia perché l'alcol può ridurre l'effetto di Donepezil Mylan Generics Italia.

Avvertenze È importante sapere che:

Gravidanza e allattamento

Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza, non prenda Donepezil Mylan Generics Italia prima di averne parlato con il suo medico. Donepezil Mylan Generics Italia non deve essere usato in gravidanza se non chiaramente necessario. Le donne che prendono Donepezil Mylan Generics Italia non devono allattare.

Chieda al medico o al farmacista prima di prendere qualsiasi medicina.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

Non guidi veicoli o non usi macchinari se ha capogiri o sonnolenza o se ha crampi ai muscoli durante la terapia con Donepezil Mylan Generics Italia. Il morbo di Alzheimer può a sua volta alterare la sua capacità di guidare o usare macchine. Non deve svolgere queste attività a meno che il suo medico le abbia detto che può farlo in sicurezza.

Dose, modo e tempo di somministrazione Come usare Donepezil - Farmaco Generico: Posologia

Prenda questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico. Se non è sicuro, chieda al medico o al farmacista.

Dica al suo medico il nome della persona che la assiste. Tale persona l'aiuterà a prendere il medicinale come le è stato prescritto.

Adulti

La dose iniziale raccomandata è di 5 mg di Donepezil Mylan Generics Italia preso una volta al giorno per almeno un mese. Il medico può poi aumentare la dose a 10 mg di Donepezil Mylan Generics Italia una volta al giorno. La massima dose giornaliera raccomandata è di 10 mg al giorno. Se compare un aumento di effetti collaterali prendendo 10 mg ogni giorno, ne parli con il suo medico o con il farmacista.

Uso nei pazienti con malattia epatica e renale

Negli adulti con malattie del fegato da lievi a moderate, il medico può voler cambiare la dose. Non è richiesto un aggiustamento della dose se soffre di problemi renali.

Uso nei bambini e negli adolescenti

Donepezil Mylan Generics Italia è raccomandato solo per gli adulti.

Metodo di somministrazione:

La compressa deve essere tenuta sulla lingua fino a completa disgregazione prima di deglutire con o senza acqua, a seconda della preferenza del paziente. Il suo medico le dirà per quanto tempo deve continuare a prendere queste compresse. Dovrà vedere regolarmente il suo medico per rivedere il trattamento e valutare i suoi sintomi.

Se dimentica di prendere Donepezil Mylan Generics Italia

Se ha dimenticato di prendere la sua compressa, prenda una compressa il giorno dopo alla solita ora. Non prenda mai una doppia dose per compensare quella dimenticata.

Se dimentica di prendere il medicinale per più di una settimana, contatti il suo medico prima di prendere ancora il medicinale.

Se interrompe il trattamento con Donepezil Mylan Generics Italia

Quando il trattamento viene sospeso, gli effetti benefici di Donepezil Mylan Generics Italia diminuiranno gradualmente. Non smetta di prendere le compresse senza averne parlato prima con il suo medico.

Se ha qualsiasi dubbio sull'uso di questo medicinale, si rivolga al medico o al farmacista.

Sovradosaggio Cosa fare se avete preso una dose eccessiva di Donepezil - Farmaco Generico

Se prende più Donepezil Mylan Generics Italia di quanto deve

Non prenda più di una compressa al giorno. Contatti immediatamente il suo medico o il Pronto Soccorso del più vicino ospedale. Prenda con sé la scatola e le compresse rimanenti.

Se ha preso più Donepezil Mylan Generics Italia del dovuto, può avere sintomi come forte nausea, vomito, salivazione, sudorazione, rallentamento del battito cardiaco (bradicardia), abbassamento della pressione sanguigna (ipotensione), difficoltà di respiro (depressione respiratoria), debolezza muscolare (collasso) e contrazioni involontarie dei muscoli (convulsioni). Inoltre può soffrire di un'aumentata debolezza muscolare che può costituire un rischio per la vita se sono coinvolti i muscoli respiratori.

Effetti indesiderati Quali sono gli effetti collaterali di Donepezil - Farmaco Generico

Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino.

Deve rivolgersi immediatamente al medico se manifesta gli effetti indesiderati gravi menzionati sotto. Può essere necessario un trattamento medico urgente.

• Problemi al fegato inclusa epatite (infiammazione del fegato caratterizzata da urine scure, feci chiare, ittero, sensazione di malessere (nausea) e febbre); questo effetto è raro (può interessare fino a 1 persona su 1.000)
• Sanguinamento e ulcere dello stomaco o dell'intestino; questo effetto è non comune (può interessare fino a 1 persona su 100)
• Convulsioni; questo effetto è non comune (può interessare fino a 1 persona su 100)
• Febbre con rigidità muscolare, sudorazione o un ridotto livello di coscienza (un disturbo chiamato "Sindrome Neurolettica Maligna"); questo effetto è molto raro (può interessare fino a 1 persona su 10.000).

Altri effetti indesiderati includono:

Molto comuni (possono interessare più di 1 paziente su 10)

Diarrea, sensazione di malessere (nausea), mal di testa.

Comuni (possono interessare meno di 1 paziente su 10)

Vomito, crampi muscolari, sensazione di stanchezza, insonnia (difficoltà nell'addormentamento), raffreddore, anoressia (mancanza di appetito), allucinazioni (vedere o sentire cose che non sono reali), sogni non usuali inclusi incubi, agitazione, comportamento aggressivo, svenimento, stordimento, dolore o disturbi addominali, eruzioni cutanee e prurito, incontinenza urinaria, dolore, incidenti.

Non comuni (possono interessare meno di 1 paziente su 100)

Rallentamento del battito cardiaco, un aumento dei livelli nel sangue di una sostanza detta creatin-chinasi, che è coinvolta nel metabolismo.

Rari (possono interessare meno di 1 paziente su 1000)

Sintomi extra-piramidali che comprendono: movimenti involontari, tremore e rigidità, irrequietezza motoria, contrazioni muscolari ed alterazioni della frequenza respiratoria e cardiaca; alterazioni del ritmo cardiaco.

Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico.

Scadenza e conservazione

• Tenere questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
• Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sulla confezione e sul blister dopo Scad. La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno del mese.
• Questo medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione.
• Non getti alcun medicinale nell'acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l'ambiente.

Altre informazioni

Cosa contiene Donepezil Mylan Generics Italia

• La sostanza attiva è il donepezil cloridrato.
• Donepezil Mylan Generics Italia 5 mg compresse orodispersibili: ogni compressa contiene 5 mg di donepezil cloridrato (equivalenti a 4,56 mg di donepezil).
• Donepezil Mylan Generics Italia 10 mg compresse orodispersibili: ogni compressa contiene 10 mg di donepezil cloridrato (equivalenti a 9,12 mg di donepezil).

Gli altri ingredienti sono mannitolo, silice colloidale anidra, idrossi propil cellulosa, acesulfame di potassio, glicine, amido glicolato di sodio (tipo A), crospovidone (tipo A), cellulosa microcristallina, magnesio stearato.

Donepezil Mylan Generics Italia 10 mg compresse orodispersibili contiene anche ossido di ferro giallo "E172".

Descrizione dell'aspetto di Donepezil Mylan Generics Italia e contenuto della confezione

Il suo medicinale è in forma di compresse orodispersibili.

Donepezil Mylan Generics Italia 5 mg si presenta in compresse bianche, rotonde, con i bordi smussati, con inciso "DL 5" su di un lato e "M" sull'altro.

Donepezil Mylan Generics Italia 10 mg si presenta in compresse gialle, rotonde, con i bordi smussati, con inciso "DL 10" su di un lato e "M" sull'altro.

Blister in OPA/Al/PVC-Al da 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 98, 100, 120 e 180 compresse orodispersibili.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -

DONEPEZIL MYALN GENERICS

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA -

Ogni compressa da 5 mg contiene 5 mg di donepezil cloridrato (come monoidrato), equivalenti a 4,56 mg di donepezil.

Ogni compressa da 10 mg contiene 10 mg di donepezil cloridrato (come monoidrato), equivalenti a 9,12 mg di donepezil.

Eccipiente con effetti noti:

Per il 5 mg: ogni compressa orodispersibile contiene 70,30 mg di mannitolo.

Per il 10 mg: ogni compressa orodispersibile contiene 140,60 mg di mannitolo.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA -

Compressa orodispersibile.

Donepezil Mylan Generics Italia 5 mg si presenta in compresse bianche, rotonde, con i bordi smussati, con inciso "DL 5" su di un lato e "M" sull'altro.

Donepezil Mylan Generics Italia 10 mg si presenta in compresse gialle, rotonde, con i bordi smussati, con inciso "DL 10" su di un lato e "M" sull'altro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE -

04.1 Indicazioni terapeutiche -

Donepezil Mylan Generics Italia è indicato per il trattamento sintomatico da lieve a moderato della demenza da Alzheimer.

04.2 Posologia e modo di somministrazione -

Adulti/anziani

Il trattamento va iniziato con una dose di 5 mg/die (una volta al giorno). Donepezil Mylan Generics Italia deve essere somministrato per via orale, alla sera, prima di coricarsi. La compressa deve essere tenuta sulla lingua fino a completa disgregazione prima di deglutire con o senza acqua a seconda della preferenza del paziente.

La dose di 5 mg/die deve essere mantenuta per almeno 1 mese al fine di consentire di valutare la risposta clinica precoce del trattamento e di permettere il raggiungimento delle concentrazioni di "steady state" del donepezil cloridrato. Dopo un mese di valutazione clinica del trattamento a 5 mg/die, la dose di donepezil può essere aumentata a 10 mg/die (una volta al giorno). La dose massima raccomandata è di 10 mg/die. Dosi maggiori di 10 mg/die non sono state studiate in sperimentazioni cliniche.

Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento della Demenza da Alzheimer. La diagnosi deve essere fatta secondo linee-guida accettate (ad es.: DSM IV, ICD 10). La terapia con donepezil deve essere iniziata solo se è disponibile una persona qualificata che possa monitorare regolarmente l'assunzione del prodotto da parte del paziente. Il trattamento di mantenimento può essere continuato fino a quando vi è un beneficio terapeutico per il paziente. Pertanto il beneficio clinico del donepezil deve essere valutato regolarmente. L'interruzione deve essere presa in considerazione quando non vi è più l'evidenza di un effetto terapeutico. La risposta individuale al donepezil non può essere prevista.

Dopo l'interruzione del trattamento è stata osservata una graduale riduzione degli effetti benefici di donepezil.

Pazienti con compromissione renale o epatica

Una posologia simile può essere seguita per i pazienti con compromissione renale, poiché la clearance del donepezil non viene influenzata da questa condizione.

A causa del possibile aumento di esposizione, nella compromissione epatica da lieve a moderata (vedere paragrafo 5.2), l'aumento della dose deve essere eseguito in base alla tollerabilità individuale. Non vi sono dati riguardo ai pazienti con grave compromissione epatica.

Popolazione pediatrica

L'uso di Donepezil Mylan Generics Italia non è raccomandato nei bambini.

04.3 Controindicazioni -

Ipersensibilità al principio attivo, ai derivati della piperidina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.

04.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego -

L'uso del donepezil cloridrato in pazienti con grave Demenza da Alzheimer, altri tipi di demenza o altri tipi di compromissione della memoria (ad es. declino cognitivo legato all'età), non è stato studiato.

Anestesia

Il donepezil cloridrato, in quanto inibitore della colinesterasi, può esagerare il rilassamento muscolare di tipo succinilcolinico, durante l'anestesia.

Disturbi cardiovascolari

A causa della loro azione farmacologica, gli inibitori della colinesterasi possono avere effetti vagotonici sulla frequenza cardiaca (ad es. bradicardia). L'effetto di questo meccanismo può essere particolarmente rilevante nei pazienti con "malattia del nodo del seno" o con altri disturbi della conduzione cardiaca sopraventricolare, come blocco atrioventricolare o senoatriale.

Vi sono state segnalazioni di sincope o convulsioni. Nel valutare questi pazienti deve essere considerata la possibilità di blocco cardiaco o di lunghe pause sinusali.

Disturbi gastrointestinali

I pazienti con aumentato rischio di sviluppare ulcere, ad es. quelli con anamnesi di ulcera o quelli in trattamento concomitante con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) devono essere monitorati per l'insorgenza di eventuali sintomi. Tuttavia gli studi clinici con donepezil cloridrato non hanno mostrato aumenti rispetto al placebo, dell'incidenza di ulcere peptiche o di sanguinamenti gastrointestinali.

Disturbi genito-urinari

Benché non osservato in studi clinici con donepezil cloridrato, i colinomimetici possono causare ostruzione urinaria.

Disturbi neurologici

Convulsioni: si ritiene che i colinomimetici possano avere il potenziale per causare convulsioni generalizzate. Tuttavia le convulsioni possono essere una manifestazione del Morbo di Alzheimer.

I colinomimetici possono aver il potenziale di esacerbare o indurre sintomi extrapiramidali.

Sindrome Neurolettica Maligna (NMS): La NMS, una condizione potenzialmente pericolosa per la vita caratterizzata da ipertermia, rigidità muscolare, instabilità autonomica, alterazione della coscienza e livelli elevati di creatinfosfochinasi nel siero, è stata riscontrata molto raramente in associazione con donepezil, in particolare nei pazienti che assumono contemporaneamente medicinali antipsicotici. Ulteriori segni possono includere mioglobinuria (rabdomiolisi) ed insufficienza renale acuta. Se un paziente sviluppa segni e sintomi indicativi di una sindrome neurolettica maligna o presenta una febbre elevata inspiegabile senza ulteriori manifestazioni cliniche della NMS, il trattamento deve essere interrotto.

Disturbi polmonari

A causa della loro azione colinomimetica, gli inibitori della colinesterasi devono essere prescritti con cautela ai pazienti con anamnesi di asma o di malattie ostruttive polmonari.

La somministrazione di donepezil cloridrato assieme ad altri inibitori agonisti della acetil-colinesterasi, agonisti o antagonisti del sistema colinergico, deve essere evitata.

Grave compromissione epatica

Non vi sono dati relativi ai pazienti con grave compromissione epatica.

Mortalità in studi sulla demenza vascolare

Sono stati condotti tre studi clinici della durata di sei mesi su individui che rispettavano i criteri NINDS-AIREN per una probabile o possibile demenza vascolare (VaD). I criteri NINDS-AIREN sono stati disegnati per identificare i pazienti la cui demenza appare dovuta solamente a cause vascolari ed escludere pazienti con morbo di Alzheimer. Nel primo studio l'indice di mortalità era di 2/198 (1%) con donepezil cloridrato 5 mg, 5/206 (2,4%) con donepezil cloridrato 10 mg e 7/199 (3,5%) con placebo. Nel secondo studio l'indice di mortalità era di 4/208 (1,9%) con donepezil cloridrato 5 mg, 3/215 (1,4%) con donepezil cloridrato 10 mg e 1/193 (0,5%) con placebo. Nel terzo studio l'indice di mortalità era di 11/648 (1,7%) con donepezil cloridrato 5 mg e 0/326 (0%) con placebo. L'indice di mortalità per i 3 studi VaD combinati per il gruppo donepezil cloridrato (1,7%) era numericamente maggiore che nel gruppo placebo (1,1%), tuttavia questa differenza non era statisticamente significativa. La maggioranza delle morti nei pazienti che prendevano donepezil cloridrato o placebo sembra essere il risultato di varie cause vascolari, che possono essere attese in questa popolazione anziana con concomitanti malattie vascolari. Un'analisi di tutti gli eventi seri non-fatali e fatali non ha mostrato differenze nell'indice di comparsa nel gruppo trattato con donepezil rispetto al gruppo trattato con placebo.

Nell'insieme degli studi sul Morbo di Alzheimer (n=4146) e quando questi studi sul Morbo di Alzheimer sono stati sommati con altri studi sulla demenza inclusi studi sulla demenza vascolare (n=6888), l'indice di mortalità nel gruppo placebo ha superato numericamente quello nei gruppi trattati con donepezil cloridrato.

04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione -

Donepezil cloridrato e/o i suoi metaboliti non inibiscono il metabolismo della teofillina, della warfarina, della cimetidina o della digossina nell'uomo. Il metabolismo di donepezil cloridrato non viene modificato dalla somministrazione concomitante di digossina o cimetidina. Gli studi in vitro hanno dimostrato che l'isoenzima 3A4 del citocromo P450, ed in minore misura il 2D6, sono coinvolti nel metabolismo di donepezil. Gli studi di interazione farmacologica condotti in vitro hanno evidenziato che il ketoconazolo e la chinidina, rispettivamente inibitori del CYP3A4 e del 2D6, inibiscono il metabolismo di donepezil. Pertanto, questi ed altri inibitori del CYP3A4, come l'itraconazolo e l'eritromicina, e gli inibitori del CYP2D6, come la fluoxetina, possono inibire il metabolismo di donepezil. In uno studio condotto su volontari sani, il ketoconazolo ha determinato un aumento delle concentrazioni medie di donepezil di circa il 30%. Gli induttori enzimatici come la rifampicina, la fenitoina, la carbamazepina e l'alcol, possono ridurre i livelli di donepezil. Poiché non si conosce l'entità di un effetto inibitorio o induttivo, la somministrazione delle suddette associazioni farmacologiche deve essere effettuata con cautela. Donepezil cloridrato può interferire con i farmaci dotati di attività anticolinergica. È inoltre possibile un'attività sinergica con il trattamento concomitante a base di farmaci come la succinilcolina, altri bloccanti neuromuscolari o colinomimetici o con i beta-bloccanti che agiscono sulla conduzione cardiaca.

04.6 Gravidanza ed allattamento -

Gravidanza

Non vi sono dati adeguati sull'uso del donepezil cloridrato in donne gravide.

Studi negli animali non hanno mostrato effetti teratogeni ma hanno mostrato tossicità peri- e post-natale (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale non è noto.

Donepezil cloridrato non deve essere usato durante la gravidanza a meno che non sia chiaramente necessario.

Allattamento

Donepezil cloridrato viene escreto nel latte dei ratti. Non si sa se donepezil venga escreto nel latte umano e non vi sono studi in donne che allattano. Pertanto le donne che prendono donepezil non devono allattare.

04.7 Effetti sulla capacita' di guidare veicoli e sull'uso di macchinari -

Il donepezil cloridrato ha un'influenza lieve o moderata sulla capacità di guidare o usare macchine.

La demenza può causare compromissione della capacità di guidare o di usare macchine. Inoltre il donepezil cloridrato può indurre senso di affaticamento, capogiri e crampi muscolari, soprattutto all'inizio della terapia o all'aumento della dose. Il medico curante deve valutare di routine la capacità del paziente in trattamento con donepezil cloridrato a continuare a guidare o ad usare macchinari complessi.

04.8 Effetti indesiderati -

Gli eventi avversi più comuni sono diarrea, crampi muscolari, affaticamento, nausea, vomito ed insonnia.

Le reazioni avverse riportate con frequenza maggiore che in casi isolati, sono riportate di seguito, ordinate per organi e sistemi e per frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 e

* Nel valutare i pazienti con sincope o convulsioni deve essere considerata la possibilità di un blocco cardiaco o di lunghe pause sinusali (vedere paragrafo 4.4).

** Casi di allucinazioni, sogni anormali e incubi, agitazione e comportamento aggressivo sono stati risolti con riduzione della dose o sospensione del trattamento.

*** In casi di inspiegabili disfunzioni epatiche, deve essere considerata la sospensione del donepezil cloridrato.

04.9 Sovradosaggio -

Donepezil cloridrato è un inibitore reversibile e specifico dell'acetilcolinesterasi. In seguito alla somministrazione di una singola dose orale di donepezil cloridrato somministrato a topi e ratti è stata calcolata una dose letale media di farmaco pari a 45 mg/kg e 32 mg/kg rispettivamente; tale dose corrisponde a circa 225 e 160 volte la dose massima raccomandata nell'uomo, uguale a 10 mg/die. I segni di una stimolazione colinergica dose-correlata sono stati osservati sugli animali, tra i quali: riduzione dei movimenti spontanei, posizione prona, deambulazione claudicante, lacrimazione, convulsioni cloniche, depressione respiratoria, salivazione, miosi, fascicolazione muscolare ed abbassamento della temperatura corporea.

Il sovradosaggio con gli inibitori della colinesterasi può causare crisi colinergiche caratterizzate da nausea grave, vomito, salivazione, sudorazione, bradicardia, ipotensione, depressione respiratoria, collasso e convulsioni. Esiste la possibilità di un aumento della debolezza muscolare che, in presenza di un coinvolgimento della muscolatura respiratoria, può esitare nel decesso del paziente.

Come per tutti i casi di sovradosaggio, è necessario avvalersi di misure generali di supporto. Gli anticolinergici terziari, come l'atropina, possono essere utilizzati quali antidoto in caso di sovradosaggio di donepezil cloridrato. Si raccomanda la somministrazione di atropina solfato per via endovenosa alla dose necessaria per ottenere l'effetto desiderato: una dose iniziale da 1.0 a 2.0 mg e.v. con un aggiustamento dei dosaggi successivi in base alla risposta clinica. Alterazioni delle risposte pressorie e della frequenza cardiaca si sono verificate con altri colinomimetici somministrati contemporaneamente agli anticolinergici quaternari come il glicopirrolato. Non è noto se donepezil cloridrato e/o i suoi metaboliti vengano eliminati per mezzo della dialisi (emodialisi, dialisi peritoneale, o emofiltrazione).

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE -

05.1 Proprieta' farmacodinamiche -

Codice ATC: N06DA02.

Donepezil cloridrato è un inibitore specifico e reversibile della acetilcolinesterasi, la colinesterasi maggiormente presente nel cervello. Donepezil cloridrato inibisce questo enzima con una potenza in vitro pari a 1000 volte quella della butirilcolinesterasi, enzima principalmente presente al di fuori del sistema nervoso centrale.

Demenza di Alzheimer

Nei pazienti affetti dalla Demenza di Alzheimer che hanno preso parte agli studi clinici, la somministrazione di dosi singole di donepezil cloridrato da 5 mg o 10 mg ha determinato un'inibizione dell'attività dell'aceticolinesterasi allo steady-state (misurata nelle membrane degli eritrociti) uguale al 63,6% e al 77,3% rispettivamente, quando rilevate dopo la somministrazione del farmaco. È stato osservato che l'inibizione dell'acetilcolinesterasi (AChE) negli eritrociti in seguito all'impiego di donepezil cloridrato è correlata alle variazioni registrate dalla scala ADAS-cog, una scala sensibile utilizzata per valutare specifici aspetti della funzione cognitiva. La capacità di donepezil cloridrato di alterare il decorso della patologia neurologica di base non è stata studiata. Pertanto, non è possibile affermare che donepezil cloridrato possa in alcun modo modificare l'evoluzione della malattia.

L'efficacia del trattamento con donepezil è stata valutata in 4 studi clinici controllati verso placebo, di cui 2 della durata di 6 mesi e 2 della durata di 1 anno.

Negli studi clinici della durata di 6 mesi, alla conclusione del trattamento con donepezil cloridrato, è stata effettuata un'analisi basata su una combinazione di 3 criteri di efficacia: ADAS-Cog (scala per la misurazione della performance cognitiva), Clinician Interview Based Impression of Change with Caregiver Input (scala per la misurazione delle funzioni globali) e Activities of Daily Living Subscale della Clinical Dementia Rating Scale (scala per la misurazione dei rapporti interpersonali e sociali, delle attività domestiche, degli hobby e della cura personale).

Sono stati definiti pazienti che hanno risposto al trattamento tutti coloro che sono rientrati nei criteri qui di seguito elencati:

Risposta = Miglioramento della ADAS-Cog di almeno 4 punti.

Nessun deterioramento della CIBIC.

Nessun deterioramento della Activities of Daily Living Subscale della Clinical Dementia Rating Scale.

* p

**p

Donepezil cloridrato ha prodotto un aumento statisticamente significativo e dose-dipendente della percentuale di pazienti che sono stati giudicati "responder" al trattamento.

05.2 Proprieta' farmacocinetiche -

Assorbimento

I massimi livelli plasmatici vengono raggiunti circa 3-4 ore dopo la somministrazione orale. Le concentrazioni plasmatiche e l'area sotto la curva aumentano proporzionalmente alla dose. L'emivita di eliminazione terminale è di circa 70 ore e pertanto la somministrazione multipla di singole dosi giornaliere consente un raggiungimento graduale dello "steady-state". Una concentrazione quasi sovrapponibile alla concentrazione "steady-state" viene raggiunta entro 3 settimane dall'inizio della terapia. Una volta raggiunto lo "steady-state", le concentrazioni plasmatiche di donepezil cloridrato e l'attività farmacologica ad esse correlata presentano una variazione minima nell'arco della giornata.

L'assunzione di cibo non altera l'assorbimento di donepezil cloridrato.

Distribuzione

Donepezil cloridrato è per il 95% legato alle proteine plasmatiche. Non si conosce il legame alle proteine plasmatiche del metabolita attivo 6-O-desmetildonepezil. La distribuzione di donepezil cloridrato nei diversi tessuti corporei non è stata studiata in modo definitivo. Tuttavia, nel corso di uno studio sulla distribuzione nella massa corporea condotto su volontari sani maschi, è stato osservato che 240 ore dopo la somministrazione di una singola dose da 5 mg di donepezil cloridrato marcato con 14C, circa il 28% del farmaco non viene eliminato. Questo dato suggerisce che donepezil cloridrato e/o i suoi metaboliti possono permanere nell'organismo per oltre 10 giorni.

Metabolismo/Escrezione

Donepezil cloridrato viene escreto immodificato nelle urine e viene metabolizzato dal sistema citocromo P450 in diversi metaboliti, alcuni dei quali non sono stati identificati. In seguito alla somministrazione di una singola dose da 5 mg di donepezil cloridrato marcato con 14C, la radioattività plasmatica, espressa quale percentuale della dose somministrata, era principalmente presente sotto forma di donepezil cloridrato immodificato (30%), 6-O-desmetil donepezil (11% - l'unico metabolita che presenta un'attività simile a quella di donepezil cloridrato), donepezil-cis-N-ossido (9%), 5-O-desmetil donepezil (7%) e il coniugato glucuronide del 5-O-desmetil donepezil (3%). Circa il 57% della radioattività totale somministrata è stato eliminato nelle urine (il 17% sotto forma di farmaco immodificato) ed il 14,5% nelle feci; questo fatto suggerisce che la biotrasformazione e l'escrezione urinaria sono le principali vie di eliminazione.

Non vi sono prove che suggeriscano che donepezil cloridrato e/o i suoi metaboliti rientrino in circolo a livello entero-epatico.

Le concentrazioni plasmatiche di donepezil cloridrato diminuiscono con un'emivita di circa 70 ore.

Il sesso, la razza ed il tabagismo non determinano alterazioni clinicamente significative delle concentrazioni plasmatiche di donepezil cloridrato. La farmacocinetica di donepezil non è stata espressamente studiata nei soggetti anziani sani o nei pazienti Alzheimer o con demenza vascolare. Tuttavia, le concentrazioni plasmatiche medie in questi pazienti corrispondono strettamente a quelle rilevate nei volontari giovani sani.

I pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata presentano concentrazioni aumentate di donepezil cloridrato: AUC media aumento del 48% e Cmax media aumento del 39% (vedi sezione 4.2).

05.3 Dati preclinici di sicurezza -

Gli ampi studi condotti sugli animali da esperimento hanno dimostrato che donepezil cloridrato causa un numero esiguo di effetti diversi da quelli che rientrano negli effetti farmacologici propri del farmaco, coerenti con la sua azione di stimolatore colinergico (vedere paragrafo 4.9). Donepezil non ha prodotto effetti mutageni nei test di mutazione condotti sulle cellule dei batteri e dei mammiferi. Alcuni effetti clastogenici sono stati osservati in vitro in corrispondenza di concentrazioni chiaramente tossiche per le cellule e 3000 volte maggiori delle concentrazioni plasmatiche allo "steady-state". Non sono stati osservati effetti clastogenici o genotossici nel modello in vivo del micronucleo del topo. Gli studi di carcinogenesi a lungo termine, condotti sia su ratti sia su topi, non hanno evidenziato potenziale oncogeno.

Donepezil cloridrato non ha avuto effetti negativi sulla fertilità dei ratti e non sono stati rilevati effetti teratogeni nei ratti o conigli, ma ha avuto un lieve effetto sul numero dei nati morti e sulla sopravvivenza dei neonati prematuri quando è stato somministrato a ratte gravide con dosaggi 50 volte superiori alla massima dose impiegata nell'uomo (vedere paragrafo 4.6).

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE -

06.1 Eccipienti -

Mannitolo

Silice colloidale anidra

Idrossi propil cellulosa

Acesulfame di potassio

Glicine

Amido glicolato di sodio (tipo A)

Crospovidone (tipo A)

Cellulosa microcristallina

Magnesio stearato

Ossido di ferro giallo E172 (solo per il 10 mg)

06.2 Incompatibilita' -

Non pertinente.

06.3 Periodo di validita' -

3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione -

Questo medicinale non richiede particolari precauzioni per la conservazione.

06.5 Natura del confezionamento primario e contenuto della confezione -

5 mg e 10 mg compresse

Blister in OPA/Al/PVC-Al da 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 98, 100, 120 e 180 compresse orodispersibili.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione -

Nessuna istruzione particolare.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO -

Mylan S.p.A.

Via Vittor Pisani, 20

20124 Milano

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO -

041088016 - "5 Mg Compresse Orodispersibili" 7 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc-Al

041088028 - "5 Mg Compresse Orodispersibili" 10 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc-Al

041088030 - "5 Mg Compresse Orodispersibili" 14 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc-Al

041088042 - "5 Mg Compresse Orodispersibili" 28 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc-Al

041088055 - "5 Mg Compresse Orodispersibili" 30 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc-Al

041088067 - "5 Mg Compresse Orodispersibili" 50 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc-Al

041088079 - "5 Mg Compresse Orodispersibili" 56 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc-Al

041088081 - "5 Mg Compresse Orodispersibili" 60 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc-Al

041088093 - "5 Mg Compresse Orodispersibili" 84 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc-Al

041088105 - "5 Mg Compresse Orodispersibili" 98 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc-Al

041088117 - "5 Mg Compresse Orodispersibili" 100 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc-Al

041088129 - "5 Mg Compresse Orodispersibili" 120 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc-Al

041088131 - "5 Mg Compresse Orodispersibili" 180 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc-Al

041088143 - "10 Mg Compresse Orodispersibili" 7 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc-Al

041088156 - "10 Mg Compresse Orodispersibili" 10 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc-Al

041088168 - "10 Mg Compresse Orodispersibili" 14 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc-Al

041088170 - "10 Mg Compresse Orodispersibili" 28 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc-Al

041088182 - "10 Mg Compresse Orodispersibili" 30 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc-Al

041088194 - "10 Mg Compresse Orodispersibili" 50 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc-Al

041088206 - "10 Mg Compresse Orodispersibili" 56 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc-Al

041088218 - "10 Mg Compresse Orodispersibili" 60 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc-Al

041088220 - "10 Mg Compresse Orodispersibili" 84 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc-Al

041088232 - "10 Mg Compresse Orodispersibili" 98 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc-Al

041088244 - "10 Mg Compresse Orodispersibili" 100 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc-Al

041088257 - "10 Mg Compresse Orodispersibili" 120 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc-Al

041088269 - "10 Mg Compresse Orodispersibili" 180 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc-Al

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE O DEL RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE -

Dicembre 2011

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO -

Settembre 2013

11.0 PER I RADIOFARMACI, DATI COMPLETI SULLA DOSIMETRIA INTERNA DELLA RADIAZIONE -

12.0 PER I RADIOFARMACI, ULTERIORI ISTRUZIONI DETTAGLIATE SULLA PREPARAZIONE ESTEMPORANEA E SUL CONTROLLO DI QUALITÀ -