Malattia di Fabry

Generalità

La malattia di Fabry è una rara malattia genetica ereditaria, causata dalla mutazione del gene GLA.

Alfa Galattosidasi

Figura: struttura dell'alfa-galattosidasi A.

Il gene GLA è situato sul cromosoma X e codifica per un enzima chiamato alfa-galattosidasi A. Tale enzima ha un ruolo fondamentale nel processo di scomposizione di un lipide, noto come globotriesosilceramide.
Nelle persone con malattia di Fabry, l'enzima alfa-galattosidasi A funziona male; di conseguenza. le molecole di globotriesosilceramide tendono ad accumularsi in modo anomalo all'interno di alcuni organelli intracellulari - i lisosomi - con grave sofferenza per le cellule interessate.
La malattia di Fabry è responsabile di manifestazioni cliniche a livello neurologico, dermatologico, oculare, gastrointestinale, cerebrovascolare, renale e cardiaco.
Per diagnosticare la sindrome di Fabry con assoluta certezza, è fondamentale un test genetico appropriato.
Al momento attuale, non esistono terapie capaci di curare specificatamente la sindrome di Fabry, ma solo trattamenti di natura sintomatica (ossia finalizzati ad alleviare i sintomi).
Tra questi trattamenti sintomatici, il più importante è la terapia enzimatica sostitutiva, che prevede la somministrazione di un analogo, creato in laboratorio, dell'enzima alfa-galattosidasi A.

Cos'è la malattia di Fabry?

La malattia di Fabry è la malattia genetica ereditaria risultante dall'accumulo, nella parete dei vasi sanguigni, nei tessuti e negli organi, di un particolare tipo di lipide, chiamato globotriesosilceramide.
La malattia di Fabry è una sfingolipidosi e rientra nell'eterogeneo gruppo delle cosiddette malattie da accumulo lisosomiale.

Significato di sfingolipidosi e malattia da accumulo lisosomiale

Brevemente, le malattie da accumulo lisosomiale sono un gruppo di circa 50 rare malattie ereditarie, aventi in comune il malfunzionamento di una particolare categoria di organelli intracellulari: i lisosomi. Tale malfunzionamento dipende da un deficit enzimatico e comporta l'accumulo anomalo, all'interno dei lisosomi stessi, di lipidi o glicoproteine, con conseguente perdita della funzione cellulare.
Passando quindi alle sfingolipidosi, queste sono particolari malattie da accumulo lisosomiale, caratterizzate dall'accumulo nocivo, all'interno dei lisosomi, di alcuni specifici sfingolipidi.
Uno sfingolipide è un lipide, alla cui formazione molecolare partecipa una molecola di sfingosina.


Qual è il compito dei lisosomi?

I lisosomi sono piccole vescicole, presenti tipicamente all'interno delle cellule eucariotiche, che hanno il compito di degradare e digerire molecole estranee, macromolecole o sostanze non più utili alla cellula.
I lisosomi possono definirsi come il sistema digerente della cellula eucariote.

Altri nomi della malattia di Fabry

La malattia di Fabry è nota con diversi altri nomi, che sono:

  • Malattia di Anderson-Fabry;
  • Angiocheratoma diffuso;
  • Deficit di alfa-galattosidasi A.

Cause

Premessa d'obbligo: il corredo cromosomico umano comprende due cromosomi sessuali: il cromosoma X e il cromosoma Y.
A determinare il sesso di un individuo sono due particolari combinazioni di X e Y: la combinazione XX, che caratterizza il sesso femminile, e la combinazione XY, che contraddistingue il sesso maschile.
La malattia di Fabry insorge a causa di mutazioni a carico del gene GLA, situato sul cromosoma sessuale X.
In condizioni di normalità (quindi in assenza di mutazioni), questo gene codifica (ossia produce) un enzima lisosomiale, chiamato alfa-galattosidasi A, che ha un ruolo fondamentale nello scomporre in componenti più semplici il già citato globotriesosilceramide, uno sfingolipide.
Nelle persone con malattia di Fabry, invece, il gene GLA mutato produce meno alfa-galattosidasi A del necessario e ciò comporta il progressivo accumulo di molecole integre (ossia non scomposte) di globotriesosilceramide, all'interno dei lisosomi, con conseguente danno e sofferenza per le cellule interessate.
In altre parole, mentre nelle persone con GLA sano si assiste alla scomposizione corretta del globotriesosilceramide all'interno dei lisosomi, nelle persone con GLA mutato lo stesso processo di scomposizione è insufficiente a soddisfare le esigenze di una cellula, la quale, per questo motivo, sta male.

Quali organi e tessuti risentono maggiormente delle mutazioni di GLA

Nei soggetti con malattia di Fabry, le cellule del corpo umano che maggiormente risentono delle mutazioni a carico di GLA sono:

Questa informazione è importante per capire il motivo della sintomatologia che caratterizza la malattia di Fabry.

Ereditarietà

La malattia di Fabry è un esempio di malattia ereditaria recessiva legata al cromosoma X, esattamente come l'emofilia.
La particolarità delle malattie ereditarie recessive legate al cromosoma X è che, affinché siano manifeste con una sintomatologia severa, tutti i cromosomi X di ciascuna cellula devono possedere il medesimo gene mutato. Ciò ha diverse implicazioni:

  • Le donne con un solo cromosoma X presentante la mutazione genetica sono generalmente in perfetta salute (salvo rari casi), ma portatrici della malattia ereditaria.
    In questi individui – che sono detti “portatori sani” – la mancanza totale o quasi totale di una sintomatologia è dovuta al fatto che il cromosoma X sano compensa il comportamento anomalo del cromosoma X mutato.
  • Gli individui maschi che nascono dall'unione tra un uomo sano e una donna portatrice sana hanno il 50% di probabilità di essere malati. Questi soggetti, infatti, ereditano il cromosoma X dalla madre e tale cromosoma può essere o quello mutato o quello sano.
    Negli uomini, non esiste il fenomeno della compensazione cromosomica descritto per le donne portatrici sane, in quanto il cromosoma X è uno soltanto.
  • Le uniche donne malate sono le donne con entrambi i cromosomi X mutati. In questi frangenti, infatti, non c'è compensazione cromosomica e la situazione è paragonabile a quella dell'uomo con il suo cromosoma X presentante la mutazione genetica.
    Occorre specificare che la presenza di due cromosomi X mutati in una donna è una vera rarità, in quanto richiede l'improbabile unione tra un uomo malato e una donna portatrice sana.
  • Alla luce di quanto affermato nei punti precedenti sulla compensazione cromosomica e sull'improbabilità dell'unione tra un uomo malato e una portatrice sana, le malattie ereditarie recessive legate al cromosoma X sono assai più facilmente osservabili nei soggetti di sesso maschile.

La malattia di Fabry rispetta, quasi in toto, ognuno dei sopraccitati punti: l'unica discordanza - se così si vuole chiamarla - riguarda le portatrici sane, le quali più frequentemente manifestano una sintomatologia non trascurabile rispetto a quanto avviene per altre malattie ereditarie dello stesso tipo.

Epidemiologia

La malattia di Fabry è una delle più comuni malattie da accumulo lisosomiale.
Se per la sua incidenza nella popolazione maschile esiste una stima abbastanza attendibile (1 caso ogni 40.000-60.000 nuovi nati), per la sua incidenza nella popolazione femminile esistono ben pochi dati certi.
Secondo alcuni studi relativi alla diffusione nelle varie razze del mondo, sembra che la malattia di Fabry interessi un po' tutti i gruppi etnici del mondo, con una lieve predilezione per la razza bianca.

Sintomi e complicazioni

Sotto l'aspetto sintomatologico, la malattia di Fabry fa la sua comparsa nella prima infanzia, con manifestazioni molto lievi e difficili da cogliere, talvolta anche da parte di un occhio esperto.
Con il passare degli anni, le problematiche diventano più evidenti e le persone affette ne risentono maggiormente; in questa fase, anche l'identificazione della malattia, da parte dei medici, è più semplice.
I tipici sintomi e segni della malattia di Fabry consistono in:

  • Dolore alle estremità degli arti (mani e piedi) e dolore a livello gastrointestinale.
    Noto anche come acroparestesia, il dolore alle estremità degli arti sembrerebbe legato a un danno a carico di alcuni nervi periferici. Il dolore a livello gastrointestinale, invece, sembrerebbe derivare da un cattivo funzionamento dei vasi sanguigni che irrorano gli organi del tratto gastrointestinale;
  • Macchie scure sulla pelle. Tali macchie si presentano in grappoli e prendono il nome di angiocheratomi;
  • Anidrosi, che è l'incapacità di secernere sudore, o ipoidrosi, che è la riduzione anomala della sudorazione;
  • Opacità corneale. Conosciuta anche cornea verticillata, l'opacità corneale che contraddistingue la malattia di Fabry non compromette le capacità visive del paziente;
  • Problemi d'udito. Tra questi, rientrano il tinnito e un certo grado di sordità;
  • Vertigini;
  • Nausea;
  • Senso di fatica ricorrente;
  • Diarrea.
Angiocheratoma

Figura: angiocheratoma in un paziente con sindrome di Fabry.

Complicazioni della malattia di Fabry

In fase avanzata, la malattia di Fabry tende a coinvolgere organi e strutture anatomiche importanti, come i reni, il cuore e i vasi sanguigni cerebrali, recando loro danno e pregiudicandone la funzione.

Le principali conseguenze del coinvolgimento di reni, cuore e vasi sanguigni cerebrali, da parte della malattia di Fabry, sono:

  • Le malattie di cuore, come l'infarto del miocardio, le aritmie cardiache, le valvulopatie, la cardiomiopatia restrittiva, l'insufficienza cardiaca ecc. Sono frutto dell'accumulo massiccio di globotriesosilceramide nelle cellule del cuore e spesso conducono alla morte.
  • L'insufficienza renale. Similmente al caso delle malattie di cuore, deriva dall'accumulo massiccio di globotriesosilceramide nelle cellule renali e rappresenta un'importante causa di morte.
  • La predisposizione agli episodi di trombosi, ictus, attacchi ischemici transitori ecc.

Raccolta completa di tutti i sintomi, i segni e le complicazioni della malattia di Fabry

Manifestazioni neurologiche

Manifestazioni dermatologiche

  • Angiocheratomi;
  • Ridotta sudorazione (ipoidrosi) o sudorazione assente (anidrosi).

Manifestazioni gastrointestinali

  • Dolore post-prandiale, crampi addominali, nausea e diarrea;
  • Sofferenza gastrointestinale.

Manifestazioni oculari

  • Cornea verticillata;
  • Lesioni dei vasi congiuntivali e retinici, e opacità lenticolari.

Manifestazioni cerebrovascolari

  • Trombosi;
  • Attacchi ischemici transitori;
  • Emiparesi;
  • Vertigini/senso di instabilità;
  • Ictus.

Manifestazioni cardiache

Manifestazioni renali

  • Proteinuria e isostenuria;
  • Alterazioni del riassorbimento, della secrezione e dell'escrezione tubulare;
  • Iperazotemia;
  • Insufficienza renale.

Diagnosi

La malattia di Fabry è una condizione difficile da diagnosticare, soprattutto nella prima decade di vita del paziente.
In genere, per formulare una diagnosi corretta di malattia di Fabry, sono fondamentali: un esame obiettivo accurato, un'attenta anamnesi, lo studio della storia familiare del paziente, il saggio enzimatico per la misurazione dell'attività dell'alfa-galattosidasi A nei leucociti e un test genetico.
Quest'ultimo è l'esame diagnostico che elimina ogni dubbio, in caso di eventuali sospetti, e che permette di stabilire i precisi connotati della mutazione a carico del gene GLA.

Terapia

Il trattamento della malattia di Fabry consiste in una terapia enzimatica sostituiva, che prevede la somministrazione al paziente di una replica, creata in laboratorio, dell'enzima originale mancante, ossia l'alfa-galattosidasi A.
Quindi, lo scopo della terapia enzimatica sostitutiva è quello di mettere a disposizione dei malati qualcosa che sia in grado di mimare le funzioni dell'enzima normale, fisiologico.
La terapia enzimatica sostitutiva, studiata per la malattia di Fabry, non consente di curare quest'ultima – la mutazione a carico di GLA, purtroppo, permane per tutta la vita – ma permette di alleviare l'intera sintomatologia (dolore in particolare) con buoni risultati. Per maggiori informazioni, consulta le schede dei medicinali:

Altri trattamenti

È molto frequente che, in aggiunta alla terapia enzimatica sostitutiva, i medici prescrivano anche:

In presenza di grave insufficienza renale, potrebbero sussistere le basi per ricorrere al trapianto di rene.

Prognosi

Per gli uomini con sindrome di Fabry, la speranza di vita media è pari a 58,2 anni, contro i 74,7 anni dei maschi sani.
Per le donne con sindrome di Fabry, invece, la speranza di vita media è pari a 75,4 anni contro gli 80 anni delle femmine sane.
Come risulta evidente da questi dati numerici, nelle donne, la malattia è meno grave che negli uomini.
Tra le persone con sindrome di Fabry, le malattie cardiache rappresentano la principale causa di morte.