Sindrome di Alport

Generalità

La sindrome di Alport è una rara malattia genetica di stampo ereditario, che causa una progressiva perdita della funzione renale, un calo dell'udito e anomalie oculari.

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A causare la sindrome di Alport è la mutazione di geni implicati nella produzione di una proteina fondamentale al corretto funzionamento di reni, orecchio interno e occhi.
La diagnosi di sindrome di Alport si basa sull'esame obiettivo, l'anamnesi, la biopsia renale e un test genetico.
Attualmente, chi soffre di sindrome di Alport può contare solo su cure sintomatiche, ossia che alleviano i sintomi e posticipano le complicanze.

Cos'è la Sindrome di Alport?

La sindrome di Alport è una rara malattia genetica, che, in chi ne è portatore, provoca gravi problematiche renali, perdita dell'udito e anomalie oculari.
La sindrome di Alport è una condizione ereditaria, dove il termine "ereditaria" significa "trasmessa da uno o entrambi i genitori".

Epidemiologia: quanto comune è la sindrome di Alport?

Secondo le statistiche, nascerebbe affetto da sindrome di Alport un individuo ogni 50.000.

Sinonimi

A causa della sua natura ereditaria e per via del suo interessamento renale, la sindrome di Alport è anche nota, in ambito medico, come nefrite ereditaria.

Cause

La sindrome di Alport è dovuta a una mutazione – ossia un cambiamento anomalo – in uno o più dei 3 geni umani denominati con le sigle COL4A3, COL4A4 e COL4A5.

Dove risiedono i geni responsabili della sindrome di Alport?

Mentre per i geni COL4A3 e COL4A4 la localizzazione è per entrambi il cromosoma 2 del genoma umano, per il gene COL4A5 è sul cromosoma X del genoma umano.
Il cromosoma 2 è un cromosoma autosomico; il cromosoma X, invece, è un cromosoma sessuale, ossia un cromosoma da cui dipende il sesso di un individuo.  

Gli effetti delle mutazioni

Premessa: i geni presenti sui cromosomi umani sono sequenze di DNA che hanno il compito di produrre proteine fondamentali in processi biologi indispensabili alla vita, tra cui la crescita e la replicazione cellulare.

Quando sono privi di mutazioni (quindi in una persona sana), i 3 geni associati alla sindrome di Alport producono una componente proteica fondamentale alla corretta generazione, elaborazione e strutturazione finale del collagene di tipo IV che ha sede prevalente nei reni, nell'orecchio interno e negli occhi.
Quando invece sono vittime di mutazioni, i 3 geni correlati alla sindrome di Alport perdono la capacità di generare la componente proteica indispensabile alla realizzazione del suddetto collagene di tipo IV e ciò comporta un'alterazione tissutale a carico di reni, orecchio interno e occhi, con conseguenti disfunzioni da parte di questi organi.

Lo sapevi che…

L'interessamento del collagene di tipo IV, da parte della sindrome di Alport, fa di quest'ultima una malattia del tessuto connettivo, come la sindrome di Ehlers Danlos o la sindrome di Marfan.

FISIOPATOLGIA: ALCUNI DETTAGLI ULTERIORI

I geni correlati alla sindrome di Alport concorrono alla formazione di una variante di collagene di tipo IV, che è essenziale per:

  • La corretta azione filtrante dei glomeruli renali nei confronti del sangue.
    Spiegazione. Situati nei reni, i glomeruli renali sono particolari agglomerati di vasi sanguigni, capaci di rimuovere (come fossero filtri) le sostanze di rifiuto dal sangue e creare l'urina.  
    Con l'alterazione del loro collagene di tipo IV queste strutture renali falliscono nelle loro azione di filtraggio e creazione dell'urina.
Glomerulo renale
  • L'opera di traduzione, operata dall'organo del Corti dell'orecchio interno, delle onde sonore in impulsi nervosi.
    Spiegazione. L'organo del Corti è la struttura dell'orecchio interno deputata a trasformare le onde sonore percepite dall'orecchio in segnali nervosi "leggibili" e "interpretabili" dal cervello umano.
    L'alterazione del collagene di tipo IV combinato all'organo del Corti pregiudica il processo di traduzione del suono nella lingua del sistema nervoso umano.
  • Il mantenimento della giusta forma del cristallino, dell'adeguata rigidità della cornea, e del normale colore dell'epitelio pigmentato della retina.
    Spiegazione. La forma del cristallino e la rigidità della cornea sono indispensabili alla funzione visiva e alla salute oculare (il colore dell'epitelio pigmentato della retina, invece, sembra non avere importanza in questi ambiti).
    La presenza negli occhi di un collagene di tipo IV alterato modifica la forma del cristallino, la rigidità corneale e il colore dell'epitelio pigmentato retinico.

Tutte queste informazioni spiegano per quale motivo la sindrome di Alport sia associata a una certa sintomatologia.

Ereditarietà della sindrome di Alport

Per capire...

  • Ogni gene umano è presente in due copie, chiamate alleli, una di provenienza materna e una di provenienza paterna.
  • Una malattia ereditaria è autosomica dominante quando, per manifestarsi, è sufficiente la mutazione di una sola copia del gene che la causa.
  • Una malattia ereditaria è autosomica recessiva quando, per manifestarsi, è necessaria la mutazione di entrambe le copie del gene che la causa.

La sindrome di Alport presenta ben 3 modelli differenti di ereditarietà.
Secondo il modello di ereditarietà più comune (80% dei casi), la sindrome di Alport è una cosiddetta malattia ereditaria legata al cromosoma X (come per esempio l'emofilia o il daltonismo), in quanto dipende dalla mutazione del gene COL4A5 situato sul cromosoma sessuale X.
Secondo il secondo modello più comune di ereditarietà (10% dei casi circa), la sindrome di Alport si comporta come una cosiddetta malattia ereditaria autosomica recessiva, in quanto per la sua presenza serve una mutazione specifica in entrambi gli alleli di uno dei geni COL4A3 e COL4A4, situati sul cromosoma 2.
Infine, secondo il modello meno comune di ereditarietà (5% dei casi circa), la sindrome di Alport rappresenta un esempio di malattia ereditaria autosomica dominante, poiché per la sua manifestazione è sufficiente una specifica mutazione in uno solo degli alleli dei geni COL4A3 e COL4A4.

SINDROME DI ALPORT LEGATA AL CROMOSOMA X

La sindrome di Alport legata al cromosoma X ha i suoi effetti peggiori nei soggetti di sesso maschile.
Questo fenomeno è correlato al corredo cromosomico sessuale che caratterizza uomini e donne; nella donna, infatti, ci sono due cromosomi X, i quali, in presenza di una mutazione a carico di uno dei due, si aiutano vicendevolmente (quello sano sopperisce, più o meno efficacemente, alle mancanze di quello mutato); nell'uomo, invece, c'è un solo cromosoma X (l'altro è un cromosoma sessuale Y), il quale, se oggetto di mutazioni, non può contare sul supporto di nessun altro cromosoma con uguali funzioni.

SINDROME DI ALPORT AUTOSOMICA RECESSIVA

La sindrome di Alport con comportamento autosomico recessivo determina sintomi e segni analoghi sia negli uomini che nelle donne.

SINDROME DI ALPORT AUTOSOMICA DOMINANTE

La sindrome di Alport con comportamento autosomico dominante colpisce maschi e femmine con la medesima severità.

Sintomi e Complicazioni

Complice la mancanza di un adeguato collagene di tipo IV nei reni, nell'orecchio interno e negli occhi, la sindrome di Alport determina classicamente:

  • La progressiva e inesorabile perdita della funzione dei reni,
  • Un calo delle capacità uditive e
  • Anomalie oculari combinate a deficit visivi.

In alcuni rari casi, la sindrome di Alport ha effetti così estesi che, alle conseguenze sopra indicate, aggiunge anche leiomiomatosi diffusa dell'esofago e dell'albero tracheo-bronchiale, e gravi problemi vascolari (dissezione aortica e aneurisma dell'aorta addominale o toracica).

Perdita della funzione dei reni: i sintomi

Premessa: con l'espressione "progressiva perdita della funzione dei reni", i medici intendono che i reni e le loro strutture interne (es: glomeruli renali) sono soggetti a un graduale calo delle loro capacità filtranti e di produzione dell'urina.

In presenza di sindrome di Alport, i sintomi correlati alla perdita della funzione renale consistono principalmente in ematuria, cioè sangue nelle urine, e proteinuria, cioè presenza di proteine nelle urine.
L'ematuria è un sintomo abbastanza precoce, nel senso che, nei soggetti con sindrome di Alport, tende a comparire in giovane età; nella maggior parte dei casi, il suo riconoscimento è possibile soltanto attraverso il microscopio (ematuria microscopica).
Al contrario, la proteinuria è un sintomo più tardivo, cioè che appare quando la sindrome di Alport è in fase più avanzata.  

Calo delle capacità uditive: i dettagli

A livello uditivo, la sindrome di Alport è causa di sordità parziale; per la precisione, induce un'ipoacusia neurosensoriale, che impedisce al paziente di avvertire i suoni alle alte frequenze (ipoacusia alle alte frequenze).
Lo sviluppo delle problematiche uditive, da parte di chi soffre di sindrome di Alport, varia in relazione al gene oggetto di mutazione e al tipo di ereditarietà; infatti:

  • Se la mutazione risiede in COL4A5, i maschi sviluppano il calo dell'udito verso la fine dell'infanzia, mentre le femmine, in quelle rare circostanze in cui sono interessate, lo sviluppano in tarda età;
  • Se la mutazione risiede in COL4A4 o in COL4A3 e la malattia è di tipo autosomico recessivo, sia il paziente uomo che il paziente donna lamentano i primi sintomi di un calo dell'udito in tarda infanzia o all'inizio dell'adolescenza;
  • Se la mutazione risiede in COL4A4 o in COL4A3 e la malattia è di tipo autosomico dominante, sia i pazienti uomini che i pazienti donne sviluppano l'ipoacusia neurosensoriale in tarda età.
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Per motivi ancora sconosciuti, la sindrome di Alport risparmia una parte dei pazienti dai problemi uditivi; in altre parole, per ragioni ignote, una parte dei portatori di sindrome di Alport non sviluppa alcuna ipoacusia neurosensoriale.

Anomalie oculari e deficit visivi: i dettagli

Osservabili soltanto in una certa percentuale di pazienti, le anomalie oculari indotte dalla sindrome di Alport sono causa di condizioni quali: cheratocono, lenticono, cataratta e presenza di macchie sulla macula retinica.
Tranne la presenza di macchie sulla macula retinica, tutte queste condizioni appena nominate pregiudicano più o meno profondamente le capacità visive dei pazienti.

Leiomiomatosi diffusa dell'esofago e dell'albero tracheo-bronchiale

La leiomiomatosi diffusa dell'esofago e quella dell'albero tracheo-bronchiale sono rari tumori benigni che, nei soggetti con sindrome di Alport, possono provocare:

Complicanze

La principale complicanza della sindrome di Alport è lo stato di insufficienza renale all'ultimo stadio, derivante dalla progressiva e inesorabile perdita della funzione renale.
In medicina, l'espressione "insufficienza renale all'ultimo stadio" indica lo stadio terminale nonché lo stadio più grave dell'insufficienza renale cronica, ossia la condizione in cui i reni hanno perso totalmente e in modo definitivo ogni loro capacità funzionale.
Responsabile di conseguenze molto gravi (es: ipertensione, edema polmonare, fragilità ossea, immunodepressione, danni al sistema nervoso ecc.), l'insufficienza renale di ultimo stadio impone un trattamento cronico come la dialisi e rappresenta la più importante indicazione per un'operazione chirurgica come il trapianto di rene.

ALTRE COMPLICANZE

Altre possibili complicanze della sindrome di Alport, aventi peraltro un elevato tasso di mortalità, sono le emorragie interne che seguono la lacerazione di un'eventuale dissezione aortica o di un'eventuale aneurisma dell'aorta toracica o addominale.

Diagnosi

Di norma, per la diagnosi di sindrome di Alport, i medici si servono delle informazioni provenienti da:

  • L'esame obiettivo.
  • L'anamnesi;
  • La biopsia renale;
  • Un test genetico.

Esame obiettivo

È l'osservazione medica dei sintomi e dei segni esibiti dal paziente.
In un contesto di sindrome di Alport, rivela parte delle problematiche renali, i problemi uditivi (se presenti) e le anomalie oculari (se presenti).

Anamnesi

È lo studio critico della sintomatologia tramite specifiche domande, combinato a una disamina della storia familiare del paziente.
All'interno dell'iter di esami che serve a riconoscere la sindrome di Alport, l'anamnesi permette al medico di conoscere il momento esatto dell'esordio della sintomatologia e di sapere se, nella famiglia del malato, ricorre una qualche malattia ereditaria.

Biopsia renale

Consiste nella raccolta e nell'analisi in laboratorio di un campione di cellule renali.
In un contesto di sindrome di Alport, è utile a valutare lo stato di salute dei reni e ad appurare l'assenza di un collagene di tipo IV funzionale.
La biopsia renale è un tassello importante nella diagnosi della sindrome di Alport, perché, se tempestiva, permette di pianificare al più presto la terapia più adeguata.

Test genetico

È l'analisi del DNA finalizzata a rilevare mutazioni a carico di geni critici.
In un contesto di sindrome di Alport, rappresenta l'esame diagnostico di conferma e l'esame mediante cui stabilire il preciso gene mutato e il tipo di ereditarietà.  

Terapia

Dalla sindrome di Alport è impossibile guarire; tuttavia, chi ne è affetto può contare su diversi trattamenti di tipo sintomatico, che permettono di controllare la sintomatologia e posticipare l'esordio delle complicanze.

Lo sapevi che…

Per poter guarire da una malattia come la sindrome di Alport bisognerebbe eliminare la mutazione genetica o annullarne gli effetti in modo tale che il collagene di tipo IV sia normale e funzionale.

Terapia sintomatica: in cosa consiste?

Nell'elenco dei trattamenti sintomatici per la gestione della sindrome di Alport, figurano:

  • La terapia farmacologica a base di ACE-inibitori;
  • Le classiche terapie farmacologiche previste in presenza di insufficienza renale cronica;
  • La dialisi;
  • Il trapianto di rene;
  • L'uso di un apparecchio acustico;
  • I trattamenti per il cheratocono, il lenticono e/o la cataratta.

ACE-INIBITORI

Normalmente indicati al trattamento dell'ipertensione e di alcune malattie cardiovascolari, gli ACE-inibitori trovano impiego in presenza di sindrome di Alport, in virtù della loro dimostrata capacità di rallentare il progressivo declino delle funzioni renali, tipico della malattia ereditaria suddetta.
Grazie a questa loro capacità, quindi, gli ACE-inibitori permettono di posticipare l'instaurarsi dell'insufficienza renale nonché la necessità di cure importanti come la dialisi o il trapianto di rene.

Per motivi sconosciuti, in alcuni individui con sindrome di Alport, gli ACE-inibitori sono privi di efficacia; ciò spiega per quale motivo i medici stanno cercando dei farmaci con potere analogo. 

TERAPIE FARMACOLOGICHE PER L'INSUFFICIENZA RENALE CRONICA

Per quando la sindrome di Alport è sfociata in insufficienza renale cronica, esistono diversi farmaci utili, tra cui:

DIALISI E TRAPIANTO DI RENE

La dialisi è un trattamento che riproduce artificialmente alcune funzioni del rene, ripulendo il sangue dall'eccesso di prodotti di rifiuto e acqua.
Il trapianto di rene, invece, è l'intervento chirurgico di sostituzione di uno o entrambi i reni con un rene sano, proveniente da un donatore compatibile (il donatore può essere non-vivente o vivente).
Sia la dialisi che il trapianto di rene sono indicati quando la sindrome di Alport è nelle sue fasi più avanzate, ossia quando c'è insufficienza renale all'ultimo stadio.

APPARECCHIO ACUSTICO

In presenza di sindrome di Alport, l'apparecchio acustico è un rimedio indicato a tutti quei pazienti con sordità parziale.

TRATTAMENTO DI CHERATOCONO, LENTICONO E CATARATTA

Quando la sindrome di Alport colpisce gli occhi, causando cheratocono, lenticono e/o cataratta, i pazienti possono fare affidamento sulla chirurgia oculare, i cui risultati sono più che soddisfacenti.

Quali figure mediche coinvolge la terapia sintomatica della sindrome di Alport?

Il trattamento sintomatico della sindrome di Alport richiede l'intervento coordinato di diversi specialisti della medicina, tra cui: pediatri, nefrologi, audiologi e oftalmologi.

Prognosi

La sindrome di Alport ha prognosi diversa a seconda del gene correlato alla sua presenza; tuttavia, in generale, non è mai benevola, poiché, incurabilità della condizione a parte, ogni paziente è destinato a subire la perdita della funzione renale.

Prevenzione

La sindrome di Alport è una condizione impossibile da prevenire.

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