Xarelto - Foglio Illustrativo
Principi attivi: Rivaroxaban
Xarelto 10 mg compresse rivestite con film
I foglietti illustrativi di Xarelto sono disponibili per le confezioni:Indicazioni Perché si usa Xarelto? A cosa serve?
Xarelto contiene il principio attivo rivaroxaban ed è usato negli adulti per prevenire la formazione di coaguli nelle vene dopo un intervento di sostituzione di anca o di ginocchio. Il medico le ha prescritto questo medicinale perché, dopo un intervento chirurgico, aumenta il rischio che nel sangue si formino coaguli.
Xarelto appartiene al gruppo di medicinali chiamati agenti antitrombotici. La sua azione è dovuta al blocco del fattore della coagulazione (Fattore Xa) e quindi alla riduzione della tendenza del sangue a formare coaguli.
Controindicazioni Quando non dev'essere usato Xarelto
Non prenda Xarelto
- se è allergico a rivaroxaban o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale (elencati al paragrafo 6)
- se ha emorragie (sanguinamenti) eccessive
- se ha una malattia o una condizione in una parte del corpo che aumenta il rischio di gravisanguinamenti (ad es. ulcere dello stomaco, ferite o sanguinamenti nel cervello, recenti interventi chirurgici al cervello o agli occhi)
- se sta prendendo medicinali per prevenire la coagulazione (ad es. warfarin, dabigatran, apixaban od eparine), tranne nel caso di cambiamento di terapia anticoagulante o quando sta ricevendo eparine attraverso un catetere venoso od arterioso per tenerlo aperto.
- se ha una malattia del fegato che aumenta il rischio di emorragie,
- durante la gravidanza o l'allattamento
Non prenda Xarelto e informi il medico se una delle condizioni descritte la riguarda.
Precauzioni per l'uso Cosa serve sapere prima di prendere Xarelto
Si rivolga al medico o al farmacista prima di prendere Xarelto
Faccia particolare attenzione con Xarelto
- se ha un aumentato rischio di emorragie, cosa che potrebbe verificarsi in situazioni come:
- moderata o grave malattia dei reni, perché la funzione renale può modificare la quantità dimedicinale attivo nell'organismo
- se sta prendendo altri medicinali per prevenire la coagulazione del sangue (ad es. warfarin,dabigatran, apixaban o eparina), se sta cambiando trattamento anticoagulante o mentre assume eparina attraverso un catetere venoso o arterioso per mantenerlo aperto (vedere sezione "Altri medicinali e Xarelto")
- disturbi della coagulazione
- pressione sanguigna molto alta, non controllata con medicinali
- malattie dello stomaco o dell'intestino che potrebbe provocare sanguinamento, ad esempio infiammazione dell'intestino o dello stomaco, o infiammazione dell'esofago, ad esempio causata dalla malattia da reflusso gastroesofageo (malattia in cui l'acidità dello stomaco risale nell'esofago)
- un disturbo ai vasi sanguigni del fondo dell'occhio (retinopatia)
- una malattia polmonare con bronchi dilatati e pieni di pus (bronchiectasie), oppure un precedentesanguinamento dai suoi polmoni
Se una delle condizioni descritte la riguarda informi il medico prima di prendere Xarelto. Il medico deciderà se deve essere trattato con questo medicinale e se deve essere tenuto sotto stretta osservazione.
Xarelto non è raccomandato dopo un'operazione per frattura dell'anca.
Se l'intervento chirurgico prevede l'uso di un catetere o di un'iniezione nella colonna vertebrale (ades. per l'anestesia epidurale o spinale per la riduzione del dolore):
- è molto importante prendere Xarelto esattamente nei tempi indicati dal medico
- informi immediatamente il medico in caso di intorpidimento o debolezza alle gambe o di disturbiall'intestino o alla vescica al termine dell'anestesia, perché in tal caso è necessario intervenire con urgenza.
Bambini e adolescenti
Xarelto non è raccomandato nei pazienti con età inferiore aii 18 anni. Non sono disponibili informazioni sufficienti sul suo uso nei bambini e negli adolescenti.
Interazioni Quali farmaci o alimenti possono modificare l'effetto di Xarelto
Informi il medico o il farmacista se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale, compresi quelli senza prescrizione medica.
- Se sta prendendo:
- alcuni medicinali contro le infezioni da funghi (ad es. ketoconazolo, itraconazolo,voriconazolo, posaconazolo), a meno che non vengano solo applicati sulla pelle
- alcuni medicinali antivirali contro HIV / AIDS (ad es. ritonavir)
- altri medicinali usati per inibire la coagulazione (ad es. enoxaparina, clopidogrel o antagonistidella vitamina K come warfarin e acenocumarolo)
- medicinali anti-infiammatori e anti-dolorifici (ad es. naprossene o acido acetilsalicilico)
- dronedarone, un medicinale usato nel trattamento della fibrillazione atriale
Se una delle condizioni descritte la riguarda, informi il medico prima di prendere Xarelto, perché l'effetto di Xarelto può essere potenziato. Il medico deciderà se deve essere trattato con questo medicinale e se deve essere tenuto sotto stretta osservazione.
Se il medico ritiene che lei abbia un rischio aumentato di sviluppare ulcere allo stomaco o all'intestino, potrà prescriverle un trattamento preventivo contro le ulcere.
- Se sta prendendo:
- alcuni medicinali per il trattamento dell'epilessia (fenitoina, carbamazepina, fenobarbital)
- erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), un medicinale di origine vegetale per la depressione,
- rifampicina, un antibiotico
Se una delle condizioni descritte la riguarda, informi il medico prima di prendere Xarelto, poiché gli effetti di Xarelto potrebbero essere ridotti. Il medico deciderà se deve essere trattato con Xarelto e se deve essere tenuto sotto stretta osservazione.
Avvertenze È importante sapere che:
Gravidanza e allattamento
Non prenda Xarelto durante la gravidanza o l'allattamento. Se esiste la possibilità di iniziare una gravidanza, usi un metodo anticoncezionale affidabile durante l'assunzione di Xarelto. Se inizia una gravidanza mentre assume questo medicinale, informi immediatamente il medico, che deciderà come proseguire il trattamento.
Guida di veicoli e utilizzo di macchinari
Xarelto può causare capogiro (effetto indesiderato comune) o mancamenti (effetto indesiderato non comune) (vedere paragrafo 4, "Possibili effetti indesiderati"). Se compaiono questi sintomi, non guidi veicoli e non usi macchinari.
Xarelto contiene lattosio.
Se il medico le ha diagnosticato un'intolleranza ad alcuni zuccheri, lo contatti prima di prendere questo medicinale.
Dose, modo e tempo di somministrazione Come usare Xarelto: Posologia
Prenda questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico. Se ha dubbi consulti il medico o il farmacista.
Quale dose prendere
La dose raccomandata è una compressa (10 mg) una volta al giorno.
Ingerisca la compressa preferibilmente con un po' d'acqua.
Xarelto può essere preso indipendentemente dai pasti.
Se ha difficoltà a deglutire la compressa intera, chieda al medico come assumere Xarelto in altro modo. La compressa può essere frantumata e mescolata con un po' d'acqua o con come purea di mele immediatamente prima di assumerla.
Se necessario, il medico può somministrarle la compressa frantumata di Xarelto attraverso un tubo inserito nello stomaco.
Quando prendere Xarelto
Prenda la prima compressa 6 - 10 ore dopo l'operazione.
Quindi prenda una compressa al giorno fino a che il medico non le dica di interrompere l'assunzione.
Cerchi di prendere le compresse sempre alla stessa ora del giorno, per potersene ricordare più facilmente.
Se ha avuto un intervento maggiore all'anca, dovrà in genere prendere le compresse per 5 settimane.
Se ha avuto un intervento maggiore al ginocchio, dovrà in genere prendere le compresse per 2 settimane.
Sovradosaggio Cosa fare se avete preso una dose eccessiva di Xarelto
Se prende più Xarelto di quanto deve
Si rivolga immediatamente al medico se ha preso troppe compresse di Xarelto. Se ha preso una quantità eccessiva di Xarelto, il rischio di emorragie aumenta.
Se dimentica di prendere Xarelto
Se ha dimenticato una dose, la prenda non appena se ne ricorda. Prenda la compressa successiva il giorno dopo e quindi prosegua con una compressa al giorno, come prima.
Non prenda una dose doppia per compensare la dimenticanza della compressa.
Se interrompe il trattamento con Xarelto
Non interrompa l'assunzione di Xarelto senza averne prima parlato con il medico, perché Xarelto evita che insorga una condizione grave.
Se ha qualsiasi dubbio sull'uso di questo medicinale, si rivolga al medico o al farmacista.
Effetti indesiderati Quali sono gli effetti collaterali di Xarelto
Come tutti i medicinali, Xarelto può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino.
Come altri medicinali simili (agenti antitrombotici), Xarelto può causare un'emorragia che può potenzialmente mettere in pericolo la vita del paziente. Una emorragia massiva può causare un calo improvviso della pressione arteriosa (shock). In alcuni casi, l'emorragia può non essere evidente.
Possibili effetti indesiderati che possono indicare un sanguinamento:
Informi immediatamente il medico se nota la comparsa di uno qualsiasi dei seguenti effetti indesiderati:
- perdita di sangue prolungata o eccessiva
- debolezza inusuale, stanchezza, pallore, capogiro, mal di testa, gonfiori di origine sconosciuta, affanno,dolore al petto o angina pectoris, che possono essere segni di emorragia,
Il medico potrà decidere di tenerla sotto stretta osservazione o modificare il tipo di trattamento.
Elenco complessivo dei possibili effetti indesiderati:
Comuni (possono interessare fino a 1 utilizzatore su 10)
- emorragia nello stomaco o nell'intestino, emorragia urogenitale (inclusi sangue nelle urine e mestruazioniabbondanti), perdita di sangue dal naso, emorragia gengivale
- emorragia nell'occhio (inclusa l'emorragia nel bianco dell'occhio)
- sanguinamento nei tessuti o in una cavità dell'organismo (ematoma, lividi)
- emissione di sangue con la tosse
- sanguinamento dalla pelle o sotto la pelle
- sanguinamento dopo un intervento chirurgico
- perdita di sangue o liquido dalla ferita chirurgica
- gonfiore agli arti
- dolore agli arti
- febbre
- riduzione del numero di globuli rossi, che può essere causa di pallore e di debolezza o affanno
- mal di stomaco, cattiva digestione, nausea o vomito, stitichezza, diarrea
- bassa pressione sanguigna (i sintomi comprendono capogiro o svenimento in posizione eretta)
- diminuzione delle forze e dell'energia (debolezza, stanchezza), mal di testa, capogiro,
- eruzione cutanea, prurito
- malfunzionamento dei reni (può essere accertato con le analisi effettuate dal medico)
- aumento di alcuni enzimi del fegato negli esami del sangue
Non comuni (possono interessare fino a 1 utilizzatore su 100)
- emorragia nel cervello o all'interno del cranio
- emorragia in un'articolazione, che causa dolore e gonfiore
- svenimento
- malessere
- bocca secca
- battito cardiaco accelerato
- reazioni allergiche, incluse reazioni allergiche cutanee
- orticaria
- malfunzionamento del fegato (può essere accertato con le analisi effettuate dal medico)
- le analisi del sangue possono evidenziare un aumento della bilirubina, di alcuni enzimi del pancreas o delfegato o del numero di piastrine
Rari (possono interessare fino a 1 utilizzatore su 1.000)
- sanguinamento in un muscolo
- gonfiore localizzato
- colorazione gialla della pelle e degli occhi (ittero)
- formazione di un accumulo di sangue (ematoma) nell'inguine come complicanza di una procedura a livello cardiaco che prevede l'inserimento di un catetere nell'arteria della gamba (pseudoaneurisma)
Frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
- aumento della pressione nei muscoli delle gambe o delle braccia dopo un'emorragia, che causa dolore, gonfiore, alterazioni della sensibilità, intorpidimento o paralisi (sindrome compartimentale dopo un'emorragia)
- compromissione renale dopo un'emorragia intensa
I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati da quando il medicinale è stato autorizzato: angioedema ed edema allergico (gonfiore del viso, delle labbra, della bocca, della lingua o della gola).
Segnalazione degli effetti indesiderati
Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga almedico o al farmacista. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell'Allegato V.Segnalando gli effetti indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.
Scadenza e conservazione
Tenere questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sul cartone e su ogni blister dopo Scad./EXP. La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno di quel mese.
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
Non getti alcun medicinale nell'acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l'ambiente.
Composizione e forma farmaceutica
Cosa contiene Xarelto
- Il principio attivo è rivaroxaban. Ogni compressa contiene 10 mg di rivaroxaban.
- Gli altri componenti sono:
Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, lattosio monoidrato, ipromellosa, sodio laurilsolfato, magnesio stearato.
Pellicola di rivestimento della compressa: macrogol 3350, ipromellosa, titanio diossido (E 171), ossido di ferro rosso (E 172).
Descrizione dell'aspetto di Xarelto e contenuto della confezione
Le compresse rivestite con film di Xarelto da 10 mg sono rotonde, biconvesse, di colore rosso chiaro, con la croce BAYER impressa su un lato e "10" e un triangolo impressi sull'altro lato. Le compresse sono fornite in blister in scatole da 5, 10 o 30 compresse rivestite con film o blister divisibile per dose unitaria in scatole da 10 x 1 o 100 x 1 compresse rivestite con film o in confezioni multiple comprendenti 10 confezioni contenenti ciascuna 10 x 1 compresse rivestite con film.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Fonte Foglietto Illustrativo: AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco). Contenuto pubblicato a Gennaio 2016. Le informazioni presenti possono non risultare essere aggiornate.
Per avere accesso alla versione più aggiornata, si consiglia l'accesso al sito web dell'AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco). Disclaimer e informazioni utili.
01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
XARELTO 10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM
▼ Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di rivaroxaban.
Eccipiente con effetti noti:
ogni compressa rivestita con film contiene 26,51 mg di lattosio (come monoidrato), vedere paragrafo 4.4.
Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 FORMA FARMACEUTICA
Compressa rivestita con film (compressa).
Compresse rotonde, biconvesse, di colore rosso chiaro (diametro 6 mm, raggio di curvatura 9 mm), con la croce BAYER impressa su di un lato e "10" e un triangolo impressi sull'altro lato.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Prevenzione del tromboembolismo venoso (TEV) nei pazienti adulti sottoposti a interventi di sostituzione elettiva di anca o di ginocchio.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
La dose raccomandata è di 10 mg di rivaroxaban una volta al giorno per via orale. La dose iniziale deve essere assunta 6 - 10 ore dopo l'intervento, a condizione che sia stata ottenuta l'emostasi.
La durata del trattamento dipende dal rischio individuale di tromboembolismo venoso, determinato dal tipo di intervento chirurgico ortopedico.
• Nei pazienti sottoposti a interventi di chirurgia maggiore all'anca, si raccomanda un trattamento di 5 settimane.
• Nei pazienti sottoposti a interventi di chirurgia maggiore al ginocchio, si raccomanda un trattamento di 2 settimane.
In caso di dimenticanza di una dose, il paziente deve prendere Xarelto immediatamente e proseguire il giorno seguente con l'assunzione monogiornaliera abituale.
Passaggio dagli antagonisti della vitamina K (AVK) a Xarelto
Nei pazienti che passano dagli AVK a Xarelto, dopo l'assunzione di Xarelto i valori dell'International Normalized Ratio (INR) saranno falsamente elevati. L'INR non è indicato per misurare l'attività anticoagulante di Xarelto e quindi non deve essere utilizzato (vedere paragrafo 4.5).
Passaggio da Xarelto agli antagonisti della vitamina K (AVK)
Durante la transizione da Xarelto agli AVK esiste la possibilità di un effetto anticoagulante inadeguato. Ogni qualvolta si passi ad un altro anticoagulante deve essere assicurato un livello di anticoagulazione adeguato e continuo. Si noti che Xarelto può contribuire a innalzare l'INR.
Nei pazienti che passano da Xarelto agli AVK, gli AVK devono essere somministrati in associazione fino a che l'INR sia ≥ 2,0. Nei primi due giorni della fase di transizione, la posologia degli AVK deve essere quella iniziale standard mentre, successivamente, sarà basata sull'INR. Nella fase di trattamento concomitante con Xarelto e AVK, l'INR deve essere determinato non prima che siano trascorse 24 ore dalla dose precedente di Xarelto, ma prima della dose successiva. Dopo l'interruzione di Xarelto, l'INR può essere determinato in modo affidabile dopo che siano trascorse almeno 24 ore dall'ultima dose (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).
Passaggio dagli anticoagulanti parenterali a Xarelto
Nei pazienti in trattamento con un anticoagulante parenterale, interrompere il trattamento con l'anticoagulante parenterale e iniziare la terapia con Xarelto da 0 a 2 ore prima del momento in cui sarebbe dovuta avvenire la successiva somministrazione del medicinale parenterale (ad es. eparina a basso peso molecolare) o al momento dell'interruzione di un medicinale parenterale a somministrazione continua (ad es. eparina non frazionata per via endovenosa).
Passaggio da Xarelto agli anticoagulanti parenterali
Somministrare la prima dose dell'anticoagulante parenterale quando la dose successiva di Xarelto avrebbe dovuto essere somministrata.
Popolazioni particolari
Compromissione renale
I limitati dati clinici relativi ai pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina 15 - 29 ml/min) indicano che le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban aumentano in misura significativa. Pertanto, Xarelto deve essere usato con cautela in questi pazienti. Non si raccomanda l'uso in pazienti con clearance della creatinina
Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con lieve compromissione renale (clearance della creatinina 50 - 80 ml/min) o moderata compromissione renale (clearance della creatinina 30 - 49 ml/min) (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica
Xarelto è controindicato nei pazienti con patologie epatiche associate a coagulopatia e rischio emorragico clinicamente significativo, compresi i pazienti con cirrosi e Child Pugh B e C (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).
Popolazione anziana
Nessun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
Nessun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
Sesso
Nessun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l'efficacia di Xarelto nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state valutate. In assenza di dati, l'uso di Xarelto non è raccomandato nei bambini al di sotto dei 18 anni.
Modo di somministrazione
Per uso orale. Xarelto può essere assunto indipendentemente dai pasti (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).
Per i pazienti incapaci di deglutire le compresse intere, la compressa di Xarelto può essere frantumata e mescolata con un po' d'acqua o purea di mele immediatamente prima dell'uso e somministrata per via orale.
Una volta frantumata, la compressa di Xarelto può anche essere somministrata tramite sonda gastrica, previa conferma del corretto posizionamento della sonda. La compressa frantumata deve essere somministrata con una piccola quantità d'acqua tramite sonda gastrica, che successivamente deve essere risciacquata con acqua (vedere paragrafo 5.2).
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Emorragie clinicamente significative in atto.
Lesioni o condizioni tali da costituire un rischio significativo di sanguinamento maggiore. Queste possono includere ulcerazione gastrica recente o in corso, presenza di neoplasie maligne ad alto rischio di sanguinamento, recente traumatismo cerebrale o spinale, intervento chirurgico cerebrale, spinale od oftalmico, recente emorragia intracranica, varici esofagee accertate o sospette, malformazioni arteriovenose, aneurismi vascolari o disfunzioni vascolari maggiori a livello intraspinale o intracerebrale.
Trattamento concomitante con altri anticoagulanti, come le eparine non frazionate, le eparine a basso peso molecolare (enoxaparina, dalteparina, ecc.), i derivati dell'eparina (fondaparinux, ecc.), gli anticoagulanti orali (warfarin, dabigatran etexilato, apixaban, ecc.), tranne nel caso specifico di cambiamento di terapia anticoagulante (vedere paragrafo 4.2) o quando le eparine non frazionate siano somministrate a dosi necessarie per mantenere in efficienza un catetere centrale aperto, venoso od arterioso (vedere paragrafo 4.5).
Patologie epatiche associate a coagulopatia e rischio emorragico clinicamente significativo, compresi i pazienti cirrotci con Child Pugh B e C.
Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6).
04.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego
Rischio emorragico
Diverse sottopopolazioni di pazienti, descritte di seguito in dettaglio, hanno un rischio emorragico aumentato. Tali pazienti devono essere sottoposti ad attento monitoraggio riguardo ai segni e ai sintomi di complicanze emorragiche ed anemia dopo l'inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.8). Tale monitoraggio può essere effettuato con visite mediche regolari, attento controllo del drenaggio della ferita chirurgica e determinazioni periodiche dell'emoglobina.
Ogni riduzione dell'emoglobina o della pressione arteriosa di origine sconosciuta deve essere seguita dalla ricerca di un focolaio emorragico.
Anche se il trattamento con rivaroxaban non richiede il monitoraggio continuo dell'esposizione, la misurazione dei livelli di rivaroxaban con un dosaggio quantitativo calibrato anti-fattore Xa può essere utile in situazioni eccezionali, quando la conoscenza dell'esposizione a rivaroxaban può essere d'aiuto nel prendere una decisione clinica, come nei casi di sovradosaggio e di chirurgia d'emergenza (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).
Compromissione renale
Nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina livelli plasmatici di rivaroxaban possono aumentare in misura significativa (in media di 1,6 volte); ciò può aumentare il rischio emorragico. Xarelto deve essere usato con cautela nei pazienti con clearance della creatinina 15 - 29 ml/min. Si sconsiglia l'uso in pazienti con clearance della creatinina
Nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina 30 - 49 ml/min) trattati contemporaneamente con altri medicinali che inducono un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban, Xarelto deve essere usato con cautela (vedere paragrafo 4.5).
Interazioni con altri medicinali
L'uso di Xarelto è sconsigliato nei pazienti trattati congiuntamente con antimicotici azolici per via sistemica (quali ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) o inibitori delle proteasi HIV (ad es. ritonavir). Tali sostanze attive sono potenti inibitori di CYP3A4 e P-gp e possono pertanto aumentare le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban in misura clinicamente rilevante (in media 2,6 volte): ciò può essere causa di un aumento del rischio emorragico (vedere paragrafo 4.5).
Usare cautela se i pazienti sono trattati congiuntamente con medicinali che influiscono sull'emostasi, come i medicinali anti-infiammatori non steroidei (FANS), acido acetilsalicilico (ASA) e gli antiaggreganti piastrinici. Per i pazienti a rischio di ulcera peptica può essere preso in considerazione un idoneo trattamento profilattico (vedere paragrafo 4.5).
Altri fattori di rischio emorragico
Come nel caso di altri antitrombotici, rivaroxaban deve essere usato con cautela nei pazienti ad alto rischio emorragico, come in caso di:
• disturbi emorragici congeniti o acquisiti
• ipertensione arteriosa grave non controllata
• altra malattia gastrointestinale senza ulcerazione attiva che può potenzialmente portare a complicanze emorragiche (per esempio malattia infiammatoria intestinale, esofagite, gastrite e malattia da reflusso gastroesofageo)retinopatia vascolare
• bronchiectasia o anamnesi di emorragia polmonare
Chirurgia delle fratture di anca
Rivaroxaban non è stato valutato in studi clinici interventistici in pazienti sottoposti a interventi chirurgici per frattura di anca per valutare l'efficacia e la sicurezza.
Anestesia o puntura spinale / epidurale
In caso di anestesia neurassiale (anestesia spinale / epidurale) o puntura spinale / epidurale, i pazienti trattati con agenti antitrombotici per la prevenzione delle complicanze tromboemboliche sono esposti al rischio di ematoma epidurale o spinale, che può causare una paralisi prolungata o permanente. Questo rischio può aumentare in caso di uso post-operatorio di cateteri epidurali a permanenza o di uso congiunto di medicinali che alterano l'emostasi. Il rischio può aumentare anche in caso di puntura epidurale o spinale traumatica o ripetuta. I pazienti devono essere controllati frequentemente riguardo a segni e sintomi di alterazioni neurologiche (ad es. intorpidimento o debolezza degli arti inferiori, disfunzione intestinale o vescicale). In presenza di compromissione neurologica sono necessari una diagnosi e un trattamento immediati. Prima dell'intervento neurassiale, il medico deve valutare il rapporto tra il beneficio atteso e il rischio presente nei pazienti in terapia anticoagulante o nei pazienti per i quali è in programma una terapia anticoagulante per la profilassi antitrombotica.
Al fine di ridurre il rischio potenziale di sanguinamento associato all'uso concomitante di rivaroxaban ed anestesia neurassiale (epidurale/spinale) o puntura spinale, si prenda in considerazione il profilo farmacocinetico di rivaroxaban. È preferibile posizionare o rimuovere un catetere epidurale o eseguire una puntura lombare quando si stima che l'effetto anticoagulante di rivaroxaban sia basso (vedere paragrafo 5.2).
Devono intercorrere almeno 18 ore tra l'ultima somministrazione di rivaroxaban e la rimozione di un catetere epidurale. In seguito a rimozione del catetere, devono trascorrere almeno 6 ore prima che venga somministrata la dose successiva di rivaroxaban.
In caso di puntura traumatica, la somministrazione di rivaroxaban deve essere rimandata di 24 ore.
Raccomandazioni posologiche prima e dopo procedure invasive ed interventi chirurgici diversi dalla sostituzione elettiva d'anca o di ginocchio.
Qualora siano necessari una procedura invasiva od un intervento chirurgico, il trattamento con Xarelto 10 mg deve essere interrotto, se possibile e sulla base del giudizio clinico del medico, almeno 24 ore prima dell'intervento.
Se la procedura non può essere rimandata, l'aumentato rischio emorragico deve essere valutato in rapporto all'urgenza dell'intervento.
Il trattamento con Xarelto deve essere ripreso al più presto dopo la procedura invasiva o l'intervento chirurgico, non appena la situazione clinica lo consenta e sia stata raggiunta un'emostasi adeguata, in base alla valutazione del medico (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione anziana
L'età avanzata può causare un aumento del rischio emorragico (vedere paragrafo 5.2).
Informazioni sugli eccipienti
Xarelto contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Inibitori CYP3A4 e P-gp
La somministrazione congiunta di rivaroxaban e ketoconazolo (400 mg una volta al giorno) o ritonavir (600 mg due volte al giorno) ha indotto un aumento di 2,6 / 2,5 volte dell'AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,7 / 1,6 volte della Cmax media di rivaroxaban, con aumento significativo degli effetti farmacodinamici: ciò può essere causa di un aumento del rischio emorragico. Pertanto, l'uso di Xarelto è sconsigliato nei pazienti trattati congiuntamente con antimicotici azolici, quali chetoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo, per via sistemica o con inibitori delle proteasi HIV. Questi principi attivi sono inibitori potenti di CYP3A4 e P-gp (vedere paragrafo 4.4).
Si ritiene che i principi attivi che inibiscono in misura significativa solo una delle vie metaboliche di rivaroxaban, CYP3A4 oppure P-gp, aumentino le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban in misura minore. Claritromicina (500 mg due volte al giorno), ad esempio, considerata un inibitore potente di CYP3A4 e un inibitore da debole a moderato di P-gp, ha indotto un aumento di 1,5 volte dell'AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,4 volte di Cmax. Tale aumento non è considerato clinicamente rilevante. (Per i pazienti con compromissione renale: vedere paragrafo 4.4).
Eritromicina (500 mg tre volte al giorno), che inibisce CYP3A4 e P-gp in misura moderata, ha indotto un aumento di 1,3 volte dell'AUC media e Cmax media di rivaroxaban. Questo aumento non è considerato clinicamente rilevante.
Nei soggetti con compromissione renale lieve, l'eritromicina (500 mg tre volte al giorno) ha indotto un aumento medio di 1,8 volte dell'AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,6 volte di Cmax in confronto ai soggetti con funzione renale normale. Nei soggetti con compromissione renale moderata, l'eritromicina ha indotto un aumento medio di 2,0 volte dell'AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,6 volte di Cmax in confronto ai soggetti con funzione renale normale. L'effetto dell'eritromicina è additivo a quello dell'insufficienza renale (vedere paragrafo 4.4).
Il fluconazolo (400 mg una volta al giorno), considerato un inibitore moderato del CYP3A4, ha aumentato di 1,4 volte l'AUC media di rivaroxaban e di 1,3 volte la Cmax media. Tale aumento non è considerato clinicamente rilevante (Per i pazienti con compromissione renale: vedere paragrafo 4.4).
A causa dei limitati dati clinici disponibili con il dronedarone, la sua somministrazione in concomitanza con rivaroxaban deve essere evitata.
Anticoagulanti
Dopo somministrazione congiunta di enoxaparina (40 mg dose singola) e rivaroxaban (10 mg dose singola) è stato osservato un effetto additivo sull'attività anti-fattore Xa in assenza di effetti addizionali sui test della coagulazione (PT, aPTT). Enoxaparina non ha modificato la farmacocinetica di rivaroxaban.
A causa del rischio emorragico aumentato, occorre usare cautela in caso di trattamento congiunto con qualsiasi altro anticoagulante (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
FANS/antiaggreganti piastrinici
Dopo somministrazione congiunta di rivaroxaban (15 mg) e 500 mg di naproxene non sono stati osservati aumenti clinicamente rilevanti del tempo di emorragia. Tuttavia, alcuni soggetti possono presentare una risposta farmacodinamica più pronunciata.
Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative in caso di somministrazione congiunta di rivaroxaban e 500 mg di acido acetilsalicilico.
Clopidogrel (dose di carico di 300 mg, seguita da una dose di mantenimento di 75 mg) non ha mostrato alcuna interazione farmacocinetica con rivaroxaban (15 mg), ma in una sottopopolazione di pazienti è stato osservato un aumento rilevante del tempo di emorragia, non correlato al grado di aggregazione piastrinica o ai livelli di P-selectina o del recettore GPIIb/IIIa.
Usare cautela se i pazienti sono trattati congiuntamente con FANS (compreso acido acetilsalicilico) e antiaggreganti piastrinici, perché questi medicinali aumentano tipicamente il rischio emorragico (vedere paragrafo 4.4).
Warfarin
La transizione dall'antagonista della vitamina K warfarin (INR compreso tra 2,0 e 3,0) a rivaroxaban (20 mg) o da rivaroxaban (20 mg) a warfarin (INR compreso tra 2,0 e 3,0) ha indotto un aumento del tempo di protrombina/INR (Neoplastin) più che additivo (possono essere osservati valori singoli di INR fino a 12), mentre gli effetti su aPTT, inibizione dell'attività del fattore Xa e potenziale endogeno di trombina (ETP) sono risultati additivi.
Se si desidera verificare gli effetti farmacodinamici di rivaroxaban durante il periodo di transizione, possono essere utilizzati i test per l'attività anti-fattore Xa, PiCT e Heptest, perché non sono influenzati da warfarin. Il quarto giorno dopo l'ultima dose di warfarin, tutti i test (compresi PT, aPTT, inibizione dell'attività del fattore Xa ed ETP) rispecchiano esclusivamente l'effetto di rivaroxaban.
Se si desidera verificare gli effetti farmacodinamici di warfarin durante il periodo di transizione, si può usare l'INR in corrispondenza della concentrazione minima (Cvalle) di rivaroxaban (24 ore dopo l'assunzione precedente di rivaroxaban) perché, in quel momento, tale test è influenzato in misura minima da rivaroxaban.
Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra warfarin e rivaroxaban.
Induttori di CYP3A4
La somministrazione congiunta di rivaroxaban e del potente induttore di CYP3A4 rifampicina ha indotto una riduzione di circa il 50% dell'AUC media di rivaroxaban, con riduzione parallela dei suoi effetti farmacodinamici. Anche l'uso congiunto di rivaroxaban e altri induttori potenti di CYP3A4 (ad es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum)) può ridurre le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban. Pertanto, a somministrazione concomitante di induttori potenti del CYP3A4 deve essere evitata, a meno che il paziente non venga osservato con attenzione in merito ai segni e sintomi di trombosi.
Altre terapie congiunte
Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative in caso di somministrazione congiunta di rivaroxaban e midazolam (substrato di CYP3A4), digossina (substrato di P-gp), atorvastatina (substrato di CYP3A4 e P-gp) od omeprazolo (inibitore di pompa protonica). Rivaroxaban non inibisce né induce alcuna delle isoforme principali di CYP, come CYP3A4.
Non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti con il cibo (vedere paragrafo 4.2).
Parametri di laboratorio
I parametri della coagulazione (ad es. PT, aPTT, HepTest) sono alterati come previsto per via del meccanismo d'azione di rivaroxaban (vedere paragrafo 5.1).
04.6 Gravidanza ed allattamento
Gravidanza
La sicurezza e l'efficacia di Xarelto nelle donne in gravidanza non sono state stabilite. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Per via della potenziale tossicità riproduttiva, del rischio emorragico intrinseco e dell'evidenza che rivaroxaban attraversa la placenta, Xarelto è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3).
Le donne in età fertile devono evitare di iniziare una gravidanza durante il trattamento con rivaroxaban.
Allattamento
La sicurezza e l'efficacia di Xarelto nelle donne che allattano non sono state stabilite. I dati ricavati dagli animali indicano che rivaroxaban è escreto nel latte materno. Pertanto, Xarelto è controindicato durante l'allattamento (vedere paragrafo 4.3). Occorre decidere se interrompere l'allattamento o interrompere/rinunciare alla terapia.
Fertilità
Non sono stati condotti studi specifici con rivaroxaban per determinarne gli effetti sulla fertilità in uomini e donne. In uno studio sulla fertilità maschile e femminile nel ratto non sono stati riscontrati effetti (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari
Xarelto ha una lieve influenza sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. Reazioni avverse come sincope (frequenza: non comune) e capogiri (frequenza: comune) sono state riportate (vedere paragrafo 4.8). I pazienti in cui compaiono queste reazioni avverse non devono guidare veicoli o usare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
La sicurezza di rivaroxaban è stata determinata in undici studi di fase III che hanno coinvolto 32.625 pazienti esposti a rivaroxaban (vedere Tabella 1).
Tabella 1: Numero di pazienti studiati, dose massima giornaliera e durata del trattamento negli studi di fase III
Indicazione | Numero di pazienti* | Dose massima giornaliera | Durata massima del trattamento |
Prevenzione del tromboembolismo venoso (TEV) nei pazienti adulti sottoposti a interventi elettivi di sostituzione di anca o di ginocchio | 6.097 | 10 mg | 39 giorni |
Prevenzione del tromboembolismo venoso in pazienti allettati | 3.997 | 10 mg | 39 giorni |
Trattamento della TVP, dell'EP e prevenzione delle recidive | 4.556 | Giorno 1 - 21: 30 mg Giorno 22 e successivi: 20 mg | 21 mesi |
Prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare | 7.750 | 20 mg | 41 mesi |
Prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti dopo SCA | 10.225 | Rispettivamente 5 mg o 10 mg, congiuntamente ad ASA o ASA più clopidogrel o ticlopidina | 31 mesi |
*Pazienti esposti ad almeno una dose di rivaroxaban
Le reazioni avverse segnalate più comunemente nei pazienti trattati con rivaroxaban sono stati i sanguinamenti (vedere paragrafo 4.4. e "Descrizione di particolari reazioni avverse" in basso). I sanguinamenti segnalati più comunemente (≥4 %) sono stati epistassi (5,9 %) ed emorragia del tratto gastrointestinale (4,2 %).
In totale, nel 67% circa dei pazienti esposti ad almeno una dose di rivaroxaban sono stati osservati eventi avversi insorti durante il trattamento. Il 22% circa dei pazienti ha manifestato eventi avversi considerati correlati al trattamento da parte degli sperimentatori. Nei pazienti trattati con 10 mg di Xarelto e sottoposti a interventi di sostituzione di anca o di ginocchio ed in pazienti ospedalizzati per cause mediche, si sono verificati eventi emorragici rispettivamente nel 6,8% e nel 12,6% circa dei pazienti ed è comparsa anemia rispettivamente nel 5,9% e nel 2,1% circa dei pazienti. Nei pazienti trattati con 15 mg di Xarelto due volte al giorno seguiti da 20 mg una volta al giorno per il trattamento della TVP o dell'EP, oppure con 20 mg una volta al giorno per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP, si sono verificati eventi emorragici nel 27,8% circa dei pazienti ed è comparsa anemia nel 2,2% circa dei pazienti. Nei pazienti trattati per la prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica sono state segnalate emorragie di qualsiasi tipo o entità con una frequenza di 28 per 100 anni-paziente ed anemia con una frequenza di 2,5 per 100 anni-paziente. In pazienti trattati per la prevenzione di eventi aterotrombotici dopo sindrome coronarica acuta (SCA), i sanguinamenti di ogni tipo di gravità sono stati riportati con una frequenza di 22 per 100 anni-paziente. L'anemia è stata riportata con una frequenza di 1,4 per 100 anni-paziente.
Elenco tabellare delle reazioni avverse
Le reazioni avverse osservate con Xarelto sono riportate nella tabella 2 sottostante, classificate per sistemi e organi (secondo MedDRA) e per frequenza.
Le frequenze sono definite come segue:
molto comune (≥ 1/10)
comune (≥ 1/100,
non comune (≥ 1/1.000,
rara (≥ 1/10.000,
molto rara (
non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 2: Tutte le reazioni avverse insorte durante il trattamento segnalate nei pazienti negli studi di fase III
Comune | Non comune | Rara | Non nota | |
Patologie del sistema emolinfopoietico | ||||
Anemia (incl. i rispettivi parametri di laboratorio) | Trombocitemia (incl. aumento della conta piastrinica)A | |||
Disturbi del sistema immunitario | ||||
Reazione allergica, dermatite allergica | ||||
Patologie del sistema nervoso | ||||
Capogiro, cefalea | Emorragia cerebrale e intracranica, sincope | |||
Patologie dell'occhio | ||||
Emorragia oculare (incl. emorragia congiuntivale) | ||||
Patologie cardiache | ||||
Tachicardia | ||||
Patologie vascolari | ||||
Ipotensione, ematoma | ||||
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | ||||
Epistassi, emottisi | ||||
Patologie gastrointestinali | ||||
Sanguinamento gengivale, emorragie del tratto gastrointestinale (incl. emorragia rettale), dolore gastrointestinale e addominale, dispepsia, nausea, costipazioneA, diarrea, vomitoA | Bocca asciutta | |||
Patologie epatobiliari | ||||
Disfunzione epatica | Ittero | |||
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | ||||
Prurito (incl. casi non comuni di prurito generalizzato), eruzione cutanea, ecchimosi, emorragia cutanea e sottocutanea | Orticaria | |||
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | ||||
Dolore alle estremitàA | Emartrosi | Emorragia muscolare | Sindrome compartimentale secondaria all'emorragia | |
Patologie renali e urinarie | ||||
Emorragie del tratto urogenitale (incl. ematuria e menorragiaB), compromissione renale (incl. aumento della creatininemia, aumento dell'uremia)A | Compromissione renale/compromissione renale acuta secondaria a un'emorragia in grado di causare ipoperfusione | |||
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | ||||
FebbreA, edema periferico, riduzione delle forze e dell'energia (incl. affaticamento e astenia) | Sensazione di indisposizione (incl. malessere) | Edema localizzatoA | ||
Esami diagnostici | ||||
Aumento delle transaminasi | Aumento della bilirubina, della fosfatasi alcalinaA, della LDHA, della lipasiA, dell'amilasiA, della GGTA | Aumento della bilirubina coniugata (con o senza contemporaneo aumento della ALT) | ||
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura | ||||
Emorragia postprocedurale (incl. anemia postoperatoria ed emorragia dalla ferita), contusione, secrezione dalla feritaA | Pseudoaneurisma vascolareC |
A osservato nella prevenzione del tromboembolismo venoso (TEV) in pazienti adulti sottoposti ad interventi chirurgici elettivi di sostituzione di anca o di ginocchio
B osservato nel trattamento di TVP ed EP e nella prevenzione delle recidive come molto comune nelle donne
C osservato come non comune nella prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti dopo SCA (a seguito di un intervento coronarico percutaneo)
Descrizione delle reazioni avverse selezionate
A causa del suo meccanismo d'azione farmacologico, l'uso di Xarelto può essere associato a un aumento del rischio di emorragie occulte o conclamate in qualsiasi tessuto od organo, che possono indurre anemia post-emorragica. Segni, sintomi e gravità (compreso l'esito fatale) variano a seconda della sede e dell'entità o portata dell'emorragia e/o dell'anemia (vedere paragrafo 4.9 Gestione delle emorragie). Negli studi clinici i sanguinamenti della mucosa (ad es. epistassi, sanguinamenti gengivali, gastrointestinali e genito-urinari) e l'anemia sono stati segnalati più frequentemente, in confronto al trattamento con AVK, durante il trattamento a lungo termine con rivaroxaban. Perciò, oltre ad un'adeguata sorveglianza clinica, può essere importante, se del caso, effettuare dei controlli di laboratorio su emoglobina/ematocrito per rilevare dei sanguinamenti occulti. Il rischio emorragico può essere aumentato in determinate categorie di pazienti, ad es. nei pazienti con grave ipertensione arteriosa non controllata e/o trattati congiuntamente con altri medicinali che abbiano effetti sull'emostasi (vedere Rischio emorragico al paragrafo 4.4). Le mestruazioni possono essere di intensità e/o durata maggiore. Le complicanze emorragiche possono presentarsi con debolezza, astenia, pallore, capogiro, cefalea o gonfiori di origine sconosciuta, dispnea e shock di origine non nota. In alcuni casi, come conseguenza dell'anemia, sono stati osservati sintomi di ischemia cardiaca come dolore toracico o angina pectoris. Con Xarelto sono state segnalate le note complicanze delle emorragie gravi, come la sindrome compartimentale e la compromissione renale dovuta a ipoperfusione. Pertanto, nella valutazione delle condizioni dei pazienti in terapia anticoagulante occorre considerare l'eventualità di un'emorragia.
Osservazioni post-marketing
Le seguenti reazioni avverse sono state segnalate dopo l'immissione in commercio in associazione temporale con l'uso di Xarelto. La frequenza di tali reazioni avverse segnalate nell'esperienza post-marketing non può essere stimata.
Disturbi del sistema immunitario: Angioedema ed edema allergico (Negli studi raggruppati di fase III, questi eventi sono stati non comuni (≥ 1/1.000,
Patologie epatobiliari: Colestasi, Epatite (incluso danno epatocellulare) (Negli studi raggruppati di fase III, questi eventi sono stati rari (≥ 1/10.000,
Patologie del sistema emolinfopoietico: Trombocitopenia (Negli studi raggruppati di fase III, questi eventi sono stati non comuni (≥ 1/1.000,
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l'Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Sovradosaggio
Sono stati segnalati rari casi di sovradosaggio fino a 600 mg senza complicanze emorragiche o altre reazioni avverse. A causa dell'assorbimento limitato, ci si attende un effetto tetto senza ulteriori aumenti dell'esposizione plasmatica media a dosi sovraterapeutiche di 50 mg di rivaroxaban o superiori.
Non è disponibile alcun antidoto specifico che possa antagonizzare gli effetti farmacodinamici di rivaroxaban.
In caso di sovradosaggio di rivaroxaban può essere preso in considerazione l'uso di carbone vegetale attivo per ridurre l'assorbimento.
Gestione dell'emorragia
Qualora si verificasse una complicanza emorragica in un paziente trattato con rivaroxaban, la successiva somministrazione di rivaroxaban dovrà essere posticipata oppure il trattamento deve essere interrotto, a seconda dei casi. Rivaroxaban ha un'emivita compresa tra circa 5 e 13 ore (vedere paragrafo 5.2). La gestione del paziente deve essere personalizzata in base alla gravità e alla sede dell'emorragia. Secondo necessità può essere effettuato un trattamento sintomatico idoneo come la compressione meccanica (ad esempio in caso di epistassi grave), l'emostasi chirurgica con procedure di controllo dell'emorragia, il ripristino dei liquidi e il supporto emodinamico, la somministrazione di emoderivati (concentrati eritrocitari o plasma fresco congelato, a seconda dell'anemia o della coagulopatia associate) o di piastrine.
Se l'emorragia non può essere controllata con le misure descritte, può essere considerata la somministrazione di un agente procoagulante specifico per l'inversione dell'effetto anticoagulante, come il concentrato di complesso protrombinico (PCC), il concentrato di complesso protrombinico attivato (APCC) o il fattore VIIa ricombinante (r-FVIIa).
Tuttavia, ad oggi esiste un'esperienza clinica molto limitata con l'uso di questi prodotti nei soggetti trattati con rivaroxaban. La raccomandazione si basa anche su dati pre-clinici limitati. Andrebbe presa in considerazione l'eventualità di ripetere la somministrazione di fattore VIIa ricombinante, adattandone il dosaggio sulla base del miglioramento del sanguinamento. In base alla disponibilità locale, in caso di sanguinamenti maggiori si deve consultare un esperto di problemi della coagulazione (vedere paragrafo 5.1).
Non si prevede che la protamina solfato e la vitamina K influiscano sull'attività anticoagulante di rivaroxaban. Nei soggetti trattati con rivaroxaban vi è esperienza limitata con l'acido tranexamico, mentre non vi è alcuna esperienza con l'acido aminocaproico e l'aprotinina. Non esistono né un razionale scientifico di un possibile beneficio né esperienze con l'emostatico sistemico desmopressina nei soggetti trattati con rivaroxaban. A causa dell'elevato legame con le proteine plasmatiche, è improbabile che rivaroxaban sia dializzabile.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Inibitore diretto del fattore Xa, codice ATC: B01AF01
Meccanismo d'azione
Rivaroxaban è un inibitore diretto e altamente selettivo del fattore Xa, con biodisponibilità orale. L'inibizione del fattore Xa interrompe le vie intrinseca ed estrinseca della cascata della coagulazione e inibisce sia la formazione di trombina, sia lo sviluppo di trombi. Rivaroxaban non inibisce la trombina (fattore II attivato) e non è stato dimostrato alcun effetto sulle piastrine.
Effetti farmacodinamici
Nell'uomo è stata osservata un'inibizione dose-dipendente dell'attività del fattore Xa.
Se il test viene effettuato con Neoplastin, il tempo di protrombina (PT) è influenzato da rivaroxaban in misura dose-dipendente, con una stretta correlazione con le concentrazioni plasmatiche (valore r uguale a 0,98). Con altri reagenti si ottengono risultati diversi. Il PT deve essere espresso in secondi, perché l'INR (International Normalized Ratio) è calibrato e validato solo per le cumarine e non può essere usato per altri anticoagulanti. Nei pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica maggiore, i percentili 5/95 del PT (Neoplastin) 2 - 4 ore dopo l'assunzione delle compresse (cioè quando l'effetto è massimo) sono stati compresi tra 13 e 25 s (valori al basale prima dell'intervento chirurgico da 12 a 15 s).
In uno studio di farmacologia clinica sulla possibilità di antagonizzare gli effetti farmacodinamici di rivaroxaban in soggetti adulti sani (n = 22), sono stati valutati gli effetti di dosi singole (50 UI/kg) di due diversi tipi di PCC, un PCC a 3 fattori (Fattori II, IX e X) e un PCC a 4 fattori (Fattori II, VII, IX e X). Il PCC a 3 fattori ha ridotto i valori medi di PT con Neoplastin di circa 1,0 secondo entro 30 minuti, rispetto alla riduzione di circa 3,5 secondi osservata con il PCC a 4 fattori. Al contrario, un PCC a 3 fattori ha avuto un maggiore e più rapido effetto complessivo di antagonizzare le variazioni nella generazione di trombina endogena rispetto al PCC a 4 fattori (vedere paragrafo 4.9).
Il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) e il HepTest sono aumentati in misura dose-dipendente; tuttavia, non sono consigliati per determinare gli effetti farmacodinamici di rivaroxaban.
Durante il trattamento con rivaroxaban, un monitoraggio dei parametri della coagulazione non è necessario nella pratica clinica. Comunque, qualora clinicamente indicato, i livelli plasmatici di rivaroxaban possono essere misurati mediante un test anti-fattore Xa opportunamente calibrato (vedere paragrafo 5.2).
Efficacia e sicurezza clinica
Il programma clinico di rivaroxaban è stato creato per dimostrare l'efficacia di rivaroxaban nella prevenzione di TEV, cioè della trombosi venosa profonda (TVP) prossimale e distale e dell'embolia polmonare (EP) nei pazienti sottoposti a interventi di chirurgia ortopedica maggiore agli arti inferiori. Più di 9.500 pazienti (7.050 sottoposti a sostituzione totale dell'anca e 2.531 sottoposti a sostituzione totale del ginocchio) sono stati studiati in studi clinici di fase III controllati, randomizzati, in doppio cieco, che hanno costituito il programma RECORD.
Il trattamento con rivaroxaban 10 mg una volta al giorno (od), iniziato non prima di 6 ore dopo l'intervento, è stato paragonato al trattamento con enoxaparina 40 mg una volta al giorno, iniziato 12 ore prima dell'intervento.
In tutti e tre gli studi di fase III (vedere tabella 3), rivaroxaban ha ridotto in misura significativa la frequenza di TEV totali (qualsiasi TVP rilevata tramite venografia o sintomatica, EP non fatale e decesso) e di TEV maggiori (TVP prossimale, EP non fatale e decesso correlato a TEV), che rappresentano gli endpoint predefiniti primari di efficacia e i principali endpoint secondari. Inoltre, in tutti e tre gli studi, la frequenza di TEV sintomatici (TVP sintomatica, EP non fatale, decesso correlato a TEV) è stata inferiore nei pazienti trattati con rivaroxaban rispetto ai pazienti trattati con enoxaparina.
Le frequenze di comparsa dell'endpoint principale di sicurezza, le emorragie maggiori, sono risultate paragonabili nei pazienti trattati con rivaroxaban 10 mg e nei pazienti trattati con enoxaparina 40 mg.
Tabella 3: Dati di efficacia e sicurezza derivati da studi clinici di fase III
RECORD 1 | RECORD 2 | RECORD 3 | |||||||
Popolazione di studio | 4541 pazienti sottoposti a sostituzione totale dell'anca | 2509 pazienti sottoposti a sostituzione totale dell'anca | 2531 pazienti sottoposti a sostituzione totale del ginocchio | ||||||
Posologia e durata del trattamento dopo l'intervento | Rivaroxaban 10 mg od 35 ± 4 giorni | Enoxaparina 40 mg od 35 ± 4 giorni | p | Rivaroxaban 10 mg od 35 ± 4 giorni | Enoxaparina 40 mg od 12 ± 2 giorni | p | Rivaroxaban 10 mg od 12 ± 2 giorni | Enoxaparina 40 mg od 12 ± 2 giorni | p |
TEV totale | 18 (1,1%) | 58 (3,7%) | 17 (2,0%) | 81 (9,3%) | 79 (9,6%) | 166 (18,9%) | |||
TEV maggiore | 4 (0,2%) | 33 (2,0%) | 6 (0,6%) | 49 (5,1%) | 9 (1,0%) | 24 (2,6%) | 0,01 | ||
TEV sintomatica | 6 (0,4%) | 11 (0,7%) | 3 (0,4%) | 15 (1,7%) | 8 (1,0%) | 24 (2,7%) | |||
Emorragie maggiori | 6 (0,3%) | 2 (0,1%) | 1 (0,1%) | 1 (0,1%) | 7 (0,6%) | 6 (0,5%) |
L'analisi dei risultati cumulativi degli studi di fase III ha avvalorato i dati ottenuti nei singoli studi riguardo alla riduzione di TEV totale, TEV maggiore e TEV sintomatico con rivaroxaban 10 mg una volta al giorno in confronto a enoxaparina 40 mg una volta al giorno.
Oltre al programma di fase III RECORD, è stato condotto uno studio post-autorizzativo a coorti (XAMOS), non-interventistico, in aperto, su 17.413 pazienti sottoposti a un intervento di chirurgia maggiore di anca o di ginocchio finalizzato a confrontare rivaroxaban con altre tromboprofilassi farmacologiche (standard-of-care) nella reale pratica clinica. Eventi di TEV sintomatico si sono manifestati in 57 pazienti (0,6%) del gruppo trattato con rivaroxaban (n=8.778) e in 88 pazienti (1,0%) del gruppo trattato con standard-of-care (n=8.635; HR 0,63; 95% IC 0,43-0,91; popolazione studiata per la sicurezza).
I sanguinamenti maggiori si sono riscontrati in 35 (0,4%) e in 29 (0,3%) pazienti, rispettivamente del gruppo trattato con rivaroxaban e del gruppo trattato con standard-of-care (HR 1,10; 95% IC 0,67-1,80). I risultati dello studio non interventistico si sono dimostrati coerenti con i risultati degli studi registrativi randomizzati.
Popolazione pediatrica
L'Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l'obbligo di presentare i risultati degli studi con Xarelto in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica nel trattamento di eventi tromboembolici.
L'Agenzia europea dei medicinali ha previsto l'esonero dall'obbligo di presentare i risultati degli studi con Xarelto in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nella prevenzione di eventi tromboembolici (vedere paragrafo 4.2 per le informazioni sull'uso pediatrico).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Rivaroxaban è assorbito rapidamente e le concentrazioni massime (Cmax) si riscontrano 2 - 4 ore dopo l'assunzione della compressa.
L'assorbimento orale di rivaroxaban è pressoché completo e la biodisponibilità orale per la compressa da 2,5 mg e 10 mg è elevata (80 - 100%), indipendentemente dal digiuno o dall'assunzione di cibo. L'assunzione con il cibo non influisce su AUC o Cmax di rivaroxaban alla dose di 2,5 mg e 10 mg. Le compresse di rivaroxaban da 2,5 mg e 10 mg possono essere assunte indipendentemente dai pasti.
La farmacocinetica del rivaroxaban è grosso modo lineare fino a circa 15 mg una volta al giorno. A dosi più elevate, rivaroxaban presenta un assorbimento limitato dalla dissoluzione, con riduzione della biodisponibilità e riduzione del tasso di assorbimento a dosi aumentate. Ciò è più marcato a digiuno che dopo i pasti.
La variabilità della farmacocinetica di rivaroxaban è moderata, con una variabilità inter-individuale (CV %) compresa tra il 30% e il 40%, con l'eccezione del giorno dell'intervento chirurgico e del giorno successivo, quando la variabilità di esposizione è alta (70%).
L'assorbimento di rivaroxaban dipende dalla sede di rilascio nel tratto gastrointestinale. È stata segnalata una riduzione del 29% e 56% di AUC e Cmax in confronto alla compressa quando rivaroxaban granulato viene rilasciato nell'intestino tenue prossimale. L'esposizione si riduce ulteriormente quando rivaroxaban viene rilasciato nell'intestino tenue distale o nel colon ascendente. Pertanto, la somministrazione di rivaroxaban distalmente allo stomaco deve essere evitata, perché in tal caso l'assorbimento di rivaroxaban e quindi l'esposizione possono essere ridotti.
La biodisponibilità (AUC and Cmax) è stata paragonabile per 20 mg di rivaroxaban somministrato per via orale come compressa frantumata mescolata con purea di mele o risospesa in acqua e somministrata tramite sonda gastrica seguita da un pasto liquido, in confronto alla compressa intera. In considerazione del profilo farmacocinetico di rivaroxaban, prevedibile e proporzionale alla dose, i risultati di biodisponibilità ottenuti in questo studio sono verosimilmente applicabili anche a dosi minori di rivaroxaban.
Distribuzione
Nell'uomo, il legame con le proteine plasmatiche è alto e raggiunge circa il 92%-95%, la componente principale del legame è l'albumina sierica. Il volume di distribuzione è moderato, con un Vss di circa 50 litri.
Biotrasformazione ed eliminazione
Approssimativamente 2/3 della dose somministrata di rivaroxaban subiscono una degradazione metabolica; una metà viene quindi eliminata per via renale e l'altra metà per via fecale. Circa 1/3 della dose somministrata di rivaroxaban viene escreto direttamente per via renale, nelle urine, come principio attivo immodificato, principalmente tramite secrezione renale attiva.
Rivaroxaban viene metabolizzato tramite CYP3A4, CYP2J2 e meccanismi CYP-indipendenti. La degradazione ossidativa del gruppo morfolinone e l'idrolisi dei legami ammidici sono i siti principali di biotrasformazione. In base ai dati ottenuti in vitro, rivaroxaban è un substrato delle proteine di trasporto P-gp (glicoproteina P) e Bcrp (breast cancer resistance protein).
Rivaroxaban immodificato è il composto principale presente nel plasma umano, nel quale non si rilevano metaboliti principali o attivi circolanti. Con una clearance sistemica di circa 10 l/h, rivaroxaban può essere definito come una sostanza a bassa clearance. Dopo somministrazione endovenosa di una dose di 1 mg, l'emivita di eliminazione è di circa 4,5 ore. Dopo somministrazione orale di una dose di 10 mg, l'eliminazione diventa limitata dal tasso di assorbimento. L'eliminazione di rivaroxaban dal plasma avviene con emivite terminali medie di 5 - 9 ore in soggetti giovani e di 11 - 13 ore in soggetti anziani.
Popolazioni particolari
Sesso
Non sono state riscontrate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica e nella farmacodinamica tra i pazienti di sesso maschile e femminile.
Popolazione anziana
Nei pazienti anziani sono state osservate concentrazioni plasmatiche maggiori che nei pazienti giovani, con valori di AUC medi superiori di circa 1,5 volte, soprattutto dovuti alla ridotta clearance renale e totale (apparente). Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Categorie di peso
I valori estremi di peso corporeo ( 120 kg) hanno avuto solo un'influenza ridotta sulle concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban (meno del 25%). Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Differenze interetniche
Non sono state osservate differenze interetniche clinicamente rilevanti in pazienti caucasici, afroamericani, ispanici, giapponesi o cinesi riguardo alla farmacocinetica e farmacodinamica di rivaroxaban.
Compromissione epatica
Nei pazienti cirrotici con lieve compromissione epatica (classificati come Child Pugh A) sono state osservate solo lievi variazioni della farmacocinetica di rivaroxaban (aumento medio di 1,2 volte dell'AUC di rivaroxaban), pressoché paragonabili a quelle del gruppo sano di controllo. Nei pazienti cirrotici con moderata compromissione epatica (classificati come Child Pugh B), l'AUC media di rivaroxaban è risultata aumentata nella misura significativa di 2,3 volte rispetto ai volontari sani. L'AUC del medicinale non legato è risultata aumentata di 2,6 volte. Questi pazienti presentavano anche ridotta eliminazione renale di rivaroxaban, similmente ai pazienti con moderata compromissione renale. Non sono disponibili dati relativi ai pazienti con grave compromissione epatica.
L'inibizione dell'attività del fattore Xa è risultata aumentata di 2,6 volte nei pazienti con moderata compromissione epatica rispetto ai volontari sani; anche il PT è risultato aumentato di 2,1 volte. I pazienti con moderata compromissione epatica sono risultati più sensibili a rivaroxaban, con conseguente aumento dell'inclinazione della correlazione PK/PD tra concentrazione e PT.
Xarelto è controindicato nei pazienti con malattie epatiche associate a coagulopatia e rischio emorragico clinicamente rilevante, compresi i pazienti cirrotici con Child Pugh B e C (vedere paragrafo 4.3).
Compromissione renale
È stato riscontrato un aumento dell'esposizione a rivaroxaban correlato alla riduzione della funzionalità renale, come dimostrato con la determinazione della clearance della creatinina. Nei soggetti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina 50 - 80 ml/min), moderata (clearance della creatinina 30 - 49 ml/min) e grave (clearance della creatinina 15 - 29 ml/min), le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban (AUC) sono risultate aumentate, rispettivamente, di 1,4, 1,5 e 1,6 volte. Gli aumenti corrispondenti degli effetti farmacodinamici sono stati più pronunciati. Nei soggetti con compromissione renale lieve, moderata e grave, l'inibizione globale dell'attività del fattore Xa è risultata aumentata, rispettivamente, di 1,5, 1,9 e 2,0 volte in confronto ai volontari sani; similmente, il PT è risultato aumentato, rispettivamente, di 1,3, 2,2 e 2,4 volte. Non sono disponibili dati relativi ai pazienti con clearance della creatinina
A causa dell'alto legame con le proteine plasmatiche, non si prevede che rivaroxaban sia dializzabile.
Si sconsiglia l'uso in pazienti con clearance della creatinina
Dati farmacocinetici nei pazienti
Nei pazienti in trattamento con rivaroxaban per la prevenzione del tromboembolismo venoso (TEV), che ricevono 10 mg una volta al giorno, la media geometrica della concentrazione (intervallo di previsione 90%) dopo 2-4 ore e circa 24 ore dopo l'assunzione (che approssimativamente rappresentano la concentrazione massima e minima nell'intervallo di assunzione) era rispettivamente di 101 (7 - 273) e 14 (4 - 51) mcg/l.
Rapporto farmacocinetica/farmacodinamica
Il rapporto farmacocinetica/farmacodinamica (FC/FD) tra la concentrazione plasmatica di rivaroxaban e diversi endpoint FD (inibizione del fattore Xa, PT, aPTT, HepTest) è stato valutato dopo somministrazione di un ampio spettro di dosi (5 - 30 mg due volte al giorno). Il rapporto fra la concentrazione di rivaroxaban e l'attività del fattore Xa è stato descritto al meglio tramite un modello Emax. Per il PT, il modello di intercettazione lineare ha generalmente descritto meglio i dati. A seconda dei differenti reagenti PT usati, lo slope differiva considerevolmente. Quando è stato usato PT Neoplastin, la PT basale è stata di circa 13 s e lo slope di circa 3-4 s/(100 mcg/l). I risultati delle analisi FC/FD in fase II e III sono stati comparabili ai dati stabiliti nei soggetti sani. Nei pazienti, il fattore Xa e il PT al basale sono stati influenzati dalla chirurgia, portando a una differenza nel rapporto concentrazione-pendenza della curva del PT tra il giorno successivo all'intervento e lo stadio stazionario.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l'efficacia di Xarelto nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state verificate.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi singole, fototossicità, genotossicità, carcinogenicità potenziale e tossicità nel giovane.
Gli effetti osservati negli studi sulla tossicità a dosi ripetute erano prevalentemente dovuti all'eccessiva attività farmacodinamica di rivaroxaban. Nei ratti, sono stati osservati livelli plasmatici aumentati di IgG e IgA a livelli di esposizione clinicamente rilevanti.
Nel ratto non sono stati riscontrati effetti sulla fertilità maschile o femminile. Gli studi su animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva correlata alla modalità d'azione farmacologica di rivaroxaban (ad es. complicanze emorragiche). A concentrazioni plasmatiche clinicamente rilevanti, sono state osservate tossicità embrio-fetale (perdita post-impianto, ossificazione ritardata/progredita, macchie epatiche multiple lievemente colorate), aumentata incidenza di malformazioni comuni e alterazioni placentari. Nello studio pre- e post-natale nel ratto, una riduzione della vitalità della prole è stata osservata a dosi tossiche per la madre.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Nucleo della compressa
Croscarmellosa sodica
Lattosio monoidrato
Ipromellosa
Sodio laurilsolfato
Pellicola di rivestimento
Macrogol 3350
Ipromellosa
Titanio diossido (E171)
Ossido di ferro rosso (E172)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
3 anni
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
06.5 Natura del confezionamento primario e contenuto della confezione
Blister in PP /pellicola d'alluminio o blister in PVC / PVDC / pellicola d'alluminio in scatole da 5, 10 o 30 compresse rivestite con film o blister divisibile per dose unitaria in scatole da 10 x 1 o 100 x 1 compresse rivestite con film.
Blister in PP /pellicola d'alluminio divisibile per dose unitaria in confezioni multiple contenenti 100 compresse rivestite con film (10 confezioni da 10 x 1).
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
Bayer Pharma AG
13342 Berlin
Germania
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
5 compresse blister (PVC/PVDC/alu) EU/1/08/472/001 038744013/E
10 compresse blister (PVC/PVDC/alu) EU/1/08/472/002 038744025/E
30 compresse blister (PVC/PVDC/alu) EU/1/08/472/003 038744037/E
100 x 1 compresse blister (PVC/PVDC/alu) EU/1/08/472/004 038744049/E
5 compresse blister (PP/alu) EU/1/08/472/005 038744052/E
10 compresse blister (PP/alu) EU/1/08/472/006 038744064/E
30 compresse blister (PP/alu) EU/1/08/472/007 038744076/E
100 x 1 compresse blister (PP/alu) EU/1/08/472/008 038744088/E
10 x 1 compresse blister (PVC/PVDC/alu) EU/1/08/472/009
10 x 1 compresse blister (PP/alu) EU/1/08/472/010
10 x 10 x 1 compresse blister (PP/alu) EU/1/08/472/022
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE O DEL RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
Data della prima autorizzazione: 30 settembre 2008
Data del rinnovo più recente: 22 maggio 2013
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO
05/2015